腫瘤聯合免疫治療的進展

摘要：惡性腫瘤是目前全球面臨的最大問題之一，在每年引發死亡的各類致死因素中惡性腫瘤排在首位.中國的患惡性腫瘤人數也正在逐年上升。免疫治療具備療效好、持續時間長等長處腫瘤免疫治療已經成為繼手術治療、放射治療和化療藥物治療之后的第四大腫瘤治療療法，其中免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors ICI）現在被認為是抗癌治療的支柱之一，特別是抗PD-1/PD-L1抗體已經顯示出廣泛的臨床療效。目前，這些藥物已被批準用于幾種不同類型的癌癥的治療中。盡管有令人鼓舞的結果，但在實際的臨床藥物治療中，僅對部分患者有效。重組細胞因子療法，癌癥疫苗與PD-1通路抑制劑的免疫聯合治療可能會增加受益患者數量。本文將對于腫瘤免疫聯合療法進行綜述并分析其存在的問題，此外還將結合國內外最新研究成果對這一領域的發展方向作出展望。

關鍵詞：免疫檢查點抑制劑;PD-1/PD-L1? Ipilimumab;白介素-2

【中圖分類號】R473? 【文獻標識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-140-02

1.免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors ICI）

免疫檢查點抑制劑是21世紀研究最多的抗癌藥物之一，對多種不同類型的癌顯示出療效和耐受性。信號通路通常用于調節宿主的免疫反應，是免疫正常調節和建立耐受的一部分。癌細胞通過多種途徑劫持免疫檢查點免疫細胞（T和B淋巴細胞）失活不能靶向惡性細胞使宿主免疫反應變得沉默。在癌癥進展期間，T細胞變得脫敏并且不能靶向惡性細胞。當腫瘤細胞上調抑制性受體，如程序性死亡受體-1配體（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）時，可發生這種脫敏，也稱衰竭。檢查點抑制劑試圖逆轉這種抑制作用，從而可以對抗惡性細胞產生免疫作用。目前研究和應用最廣泛的免疫檢查點抑制劑包括 CTLA-4、PD-1 以及其配體 PD-L1 的抑制劑。

1.1PD-1

Ishida等人于1992年首次報道了PD-1途徑.4 PD-1是一種跨膜糖蛋白，由免疫球蛋白結構域，細胞內結構域，跨膜和由20個氨基酸組成的莖組成。這糖蛋白是CD28 / CTLA-4類T淋巴細胞調節器內的免疫受體。中的蛋白質在結構上類似于抗原受體，被認為CD28和抗原受體。PD-1充當負調節劑，其通過與位于正常健康組織和腫瘤細胞PD-L1或PD-L2上的兩種配體中的任一種相互作用來抑制T細胞活性。當PD-L1配體位于正?；蚰[瘤細胞與免疫細胞的PD-1細胞受體相互作用，免疫細胞的活性被抑制。在分子水平上，相互作用導致細胞內殘基的磷酸化，其募集SHP-2，使下游信號分子如ZAP70去磷酸化。該過程減弱T細胞上的T細胞受體（TCR）/ CD28信號。^[13-14]PD-1途徑也使B細胞失活，并且已顯示阻斷該途徑增加B細胞的增殖和活化。事實上，PD-1可在B細胞，CD8 +和CD4 + T細胞，樹突細胞，自然殺傷細胞和單核細胞中表達。[16-17]PD-L1和PD-L2配體在結構上相似。這兩個PD-L1和PD-L2的配體能夠抑制T細胞活性，但它們在整個身體的分布不同。PD-L2具有更有限的分布，包括巨噬細胞和樹突細胞。另一方面，PD-L1存在于更多組織中。除了各種惡性細胞外，PD-L1的mRNA幾乎存在于所有人體組織中，可能是免疫系統識別體內每個細胞的機制。

1.2CTLA

細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4，CTLA-4 / CD152 ） ，主要表達在活化的T細胞或自然殺傷（NK） 細胞中[20]，是T細胞上經活化誘導的同源二聚體糖蛋白受體CTLA-4是腫瘤可以利用的另一種途徑，通過與PD-1不同的機制來減弱T細胞活性。Brunet等人在1987 年發現了CTLA-4途徑. TCR連接導致CTLA-4受體上調，其與CD28競爭結合B7配體。通過CD28減少的共刺激導致T淋巴細胞活性降低。

在成人人體臨床試驗中，用檢查點抑制劑如Ipilimumab（靶向CTLA-4）和Nivolumab（靶向PD-1）阻斷這些途徑已經證明了令人鼓舞的結果，盡管并非在所有癌癥類型中。藥物Ipilimumab是第一種針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑，可增加患有轉移性黑素瘤的成人的存活率。完全人單克隆抗體Tremelimumab（靶向CTLA-4）針對各種癌癥，包括黑色素瘤已證明的成功。[26]檢查點抑制劑Nivolumab（靶向PD-1）表現出對黑色素瘤，腎細胞癌，和非小細胞肺癌成功的結果。6，25Pembrolizumab（靶向PD-1）顯示出針對轉移性非小細胞肺癌的陽性結果，與標準護理鉑類化學療法相比，延長了總體存活率，副作用更少。[]另一種PD-1抑制劑，Atezolizumab，已被批準作為二線治療非小細胞肺癌。

此外，與單獨的每種藥劑相比，PD-1和CTLA-4阻斷的組合顯示出對轉移性黑素瘤的更高響應率。檢查點抑制劑的益處不僅限于實體瘤。在血液系統惡性腫瘤中也觀察到了顯著的活性。使用靶向PD-1 / PD-L1配體的Nivolumab或Pembrolizumab已經導致霍奇金淋巴瘤復發/難治性患者在細胞減少和反應持續時間方面的顯著反應。早期數據也表明非霍奇金淋巴瘤也有活動。

抗CTLA-4抗體Ipilimumab和抗PD-1抗體Nivolumab聯合治療在晚期黑色素瘤中顯示出優于單獨使用Ipilimumab的優勢。然而，該方案于嚴重免疫相關不良事件（irRES）發生率高（>50%）有關，包括皮膚、內分泌、胃腸道、肺和肝毒性。此外，仍有相當比例的患者表現出對這種療法的最初抵抗，這表明需要為這些患者提供替代策略，重新審視“較老”的免疫療法，可與免疫檢查點抑制劑作用協同，細胞因子和癌癥疫苗可作為PD-1/PD-L1抑制劑的潛在組合伙伴。

2.細胞因子治療

認識到一種現在稱為IL-2的細胞因子可以擴展T細胞并維持其功能活性，對于目前對抗癌免疫治療的細胞方面的了解以及癌癥免疫治療的發展至關重要。 白介素-2主要由活化的CD4 T細胞分沁，但也可由其他免疫 細胞釋放，包括CD8 T細胞、 自然殺傷（NK）細胞和樹突狀細胞（dc）.后綁定到包合a受體信號復雜（IL2RaCD25），（IL2R?CD122），和常見的y鏈受體（IL2RVCD132），作為一個強大的T細胞生長因子，與多效性的影響CD8和CD4 T細胞功能生存、分化.在高劑量，結合- 2 heterodimeric IL2RBv導致擴張CD8 T細胞.也與高親和力結合其heterotrimeric受體-2包含子單元IL-2Ra（CD25）形成L-2aBy復雜導致擴張和維護監管（Treg）T細胞，持續IL-2Ra高水平表達的。

Rosenberg及其同事的開創性工作表明，使用重組IL-2導致小鼠模型中已建立的腫瘤轉移顯著消退，為首飲在晚期癌癥患者中使用重組L-2進行臨床試驗鋪平了道路. 該研究首次證明，刺激T淋巴細胞的靶向免疫干預可以介導完全消除人類轉移性癌癥然而，IL-2僅對小部分晚期黑色素瘤或腎細胞癌患者有效，需要高劑量給藥，從而導致與cytokine突出相關的大量毒性，據報道治療相關死亡率為2-4%

3.癌癥疫苗

大多數癌癥免疫治療方法的療效關鍵依賴于 腫瘤特異性效應T細胞，這些T細胞能夠進入腫瘤微環境，介導癌細胞的特異性溶解。 雖然許多免疫療法依賴干內源性激活的腫瘤特異性T細胞，但癌癥疫苗的目的是誘導腫瘤特異性T細胞的新生反應，以及放大和擴大已經存在的腫瘤導向的T細胞反應的專業抗原呈遞細胞（APCs），最重要的是DCs的成功參與是任何癌癥疫苗有效性的關鍵?？乖蔬f細胞在引流淋巴結內的主要組織相容性復合體（MHC）子的作用下 處理腫瘤抗原并呈遞抗原片段（肽）給T細胞，導致這些抗原特異性T細胞的活化啟動為了增加從PD-1/PD-L1抑制中獲益的患者數量，需要聯合治療。藥物修飾的cytokine療法和一種針對腫瘤新抗原的癌癥疫苗的新方法，通過大大改進的測序技術和計算能力，可能將這兩種“舊”免疫治療方法轉西為有效聯合免疫治療的強大工具。

參考文獻：

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作者簡介：張佳佳，（1999.3.21-）女，漢族，安徽宿州人，大學本科，學生，研究方向：臨床醫學。