新生兒點狀軟骨發育不良1例并文獻復習

段佳佳，王舉，李書津，郭菲菲，徐發林

(鄭州大學第三附屬醫院 新生兒科，河南 鄭州 450002)

新生兒點狀軟骨發育不良又稱為先天性鈣化性軟骨發育不良，是以骨骺軟骨的不規則鈣鹽沉積為病理特征的一類骨發育異常性疾病。主要臨床表現為身材矮小、面部畸形、四肢短縮，大部分伴有生長發育遲緩、智力低下，部分患者可有白內障、魚鱗病等[1-2]。本病發病率低，臨床罕見，國內外報道極少，因此臨床醫生往往對本病認識不足，易導致誤診或漏診。患兒多因呼吸道癥狀就診，面部發育異常及全身骨骼多發性斑片狀鈣化影是提示本病的首要診斷線索。詳細詢問病史及體格檢查發現身材矮小、四肢短粗、心臟雜音、聽力異常及其他表現等可做出臨床診斷。本文對鄭州大學第三附屬醫院2017年8月收治的1例新生兒軟骨發育不良患兒的臨床特點進行分析，并復習相關文獻，希望對提高本病的認識有所幫助。

1 病例資料

患兒，男，出生21 h，以“鼻塞21 h，發現呼吸困難4 h”為主訴入院，系第2胎第2產，36+5周，因“胎心慢”行剖宮產，出生時體質量3 300 g，羊水多，胎盤、臍帶正常。1、5分鐘Apgar評分均為10分。出生后即發現患兒鼻骨塌陷，出現鼻塞癥狀，給予保暖等對癥處理后鼻塞無明顯緩解，出生后17 h發現患兒出現呼吸急促，呼吸困難進行性加重轉入鄭州大學第三附屬醫院。入院查體：反應欠佳，前囟平軟，頭圍33 cm，鼻梁塌陷，眼距稍增寬，扁平臉，耳位較低，頸短(圖1)，高腭弓，胸廓稍飽滿，呼吸急促，吸氣三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，未聞及濕啰音。心率每分鐘142次，律齊，胸骨左緣2～3肋間可聞及Ⅱ級收縮期雜音。身長43 cm，四肢短粗(圖2)，余查體未見明顯異常。其一姐姐3歲，體健。母親3 a前確診為系統性紅斑狼瘡，規范治療至今。孕期四維超聲(孕24周)示：鼻骨低平，額鼻夾角增大，兩鼻孔間距增寬，上牙槽寬平；染色體微陣列未見明顯異常。胎兒心動超聲(孕30周時)示：動脈導管流速增快，右心室稍增大，心包積液。

照片已征得患兒家屬同意。

入院后檢查：血氣分析pH 7.41，PO253 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PCO236 mmHg BE -2.2，SPO291%。胸片示：早產嬰肺，左側胸廓塌陷，第5、6肋骨形態欠佳，所見椎體及附件形態失常，見多發斑點狀高密度影(圖3)，入院后給予經鼻特續氣道正壓通氣氧療，肺表面活性物質360 mg氣管導管內注入，患兒呼吸狀況逐漸好轉，3 d后改為鼻導管，后停氧。輔助檢查：全脊椎正側位片示：脊柱生理彎曲存在，未見明顯側彎，諸椎體、椎弓根形態異常、骨質密度不均，呈斑點狀骨質沉積，椎弓根間距變窄；側位片顯示椎板形態及密度尚可，雙側肋骨計數12對，肋骨骨密度及形態尚可，提示：椎體軟骨性成骨障礙，考慮遺傳代謝性骨病(圖4)。四肢長骨平片示：四肢長骨骨皮質變薄，牙腔密度稍增高，左側股骨中分局部骨皮質連續性欠佳，雙足諸骨密度減低，呈多發顆粒樣骨質改變，提示四肢及雙足諸骨質結構改變，首先考慮系統性骨病，左股骨骨折待排(圖5)。心臟超聲示：房間隔缺損(2.5 mm)，動脈導管未閉。肝膽胰脾及泌尿系超聲未見異常。耳聲發射雙耳均通過，眼科會診未見明顯異常。染色體核型分析未見異常。基因檢測提示點狀軟骨發育不良，考慮CDPX1型。

入院后根據患兒X線檢查及特殊面容，診斷為：(1)新生兒點狀軟骨發育不良(CDPX1型)；(2)新生兒呼吸窘迫綜合征；(3)早產兒。患兒治療1周后停氧可耐受，奶量每次25 mL，每2 h可按時完成，與患兒家屬溝通后家屬放棄治療，要求出院。出院后隨訪至今，患兒生長發育遲緩，易患呼吸道感染。

圖3 患兒脊柱正位片 圖4 患兒脊柱側位片

圖5 患兒四肢長骨正位片

2 討論

點狀軟骨發育不良首次報道見于1914年，臨床較為罕見[3]。本病根據遺傳方式及臨床表現可分為5型：常染色體顯性遺傳型(非肢根型或conradi-hunermann病)、常染色體隱性遺傳型(肢根型，rhizomelic chondrodysplasia punctata，RCDP)、X連鎖隱性遺傳型(CDPX1型)、X連鎖顯性遺傳型(CDPX2型或conradi-hunermann-Happle型)以及Sheffield型。各型發病機制及臨床表現差異較大，目前尚不十分清楚，其主要鑒別依賴于基因檢測。非肢根型目前發病機制尚不清楚，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，多無皮膚病變及眼部異常[2]。肢根型是目前了解最多的類型，主要是由于PEX7基因突變所致的過氧化物酶體代謝缺陷，導致過氧化物酶體靶序列2介導的過氧化物酶體基質轉運異常，盡管該類型患兒的過氧化物酶體中存在過氧氫酶，但其過氧化物酶體結構存在異常[4]。該型主要臨床表現為外觀異常、身材矮小、生長遲緩、智力障礙，常合并眼部病變和先天性心臟病等，是最嚴重的一種類型。CDPX1系X連鎖隱形遺傳，主要是位于Xp22.3上編碼芳香基硫酸酯酶E的基因突變導致 ARSE 活性改變所引起[5]。該型患兒常有鼻腔發育畸形，特殊面容，呼吸困難，遠端指指短縮，可合并氣管支氣管狹窄，合并先天性心臟病及眼部疾病較少[6]。CDPX1也可能與維生素K依賴的芳基硫酸酯酶E缺陷引起[7]，此型易與Keute綜合征混淆，也可見于患有自身免疫性疾病母親的患兒[8-10]。CDPX2型為X連鎖顯性遺傳，是由于EBP基因缺失突變導致，臨床表現為非對稱性肢體縮短，伴有皮膚損害，常在嬰兒期死亡[11]。Sheffied型目前研究較少，其遺傳方式及發病機制尚不明確，需進一步研究。

點狀軟骨發育不良的臨床表現主要包括[1,4]：(1)特殊面容，扁平臉、眼距增寬、鼻梁塌陷、腭裂、短頸；(2)四肢畸形，短肢、多指、并指、身材矮小、四肢短粗、關節攣縮或脫位；(3)皮膚病變，毛發脫落、魚鱗狀角化癥；(4)眼部異常，斜視，眼球震顫、白內障、視神經萎縮或發育不良。典型X線表現為在長骨、椎骨、肩胛骨處出現骨化異常，骨質密度不均，骨骺端斑點狀鈣化等，部分患兒關節軟組織處也可見斑點狀鈣化影。同時該病可能合并各種先天性心臟病，如室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉或其他先天畸形。部分患兒可合并不同程度的聽力損傷。本例患兒孕期四維超聲(孕24周)即發現胎兒鼻骨低平，額鼻夾角增大，兩鼻孔間距增寬，上牙槽寬平。出生后體格檢查發現患兒面容特殊，鼻梁塌陷，眼距增寬，扁平臉，耳位較低，頸短，高腭弓，胸廓稍飽滿，四肢短粗，呼吸急促，吸氣三凹征陽性，胸骨左緣2～3肋間可聞及Ⅱ級收縮期雜音。心臟超聲提示該患兒存在先天性心臟病(房間隔缺損、動脈導管未閉)。同時X線檢查發現該患兒脊椎及四肢長骨骨化不全，可見多發斑點狀鈣化影，這些體格檢查及輔助檢查符合該病的特征性表現。但本例患兒并未發現存在嚴重的聽力損傷及眼底病變，遠期仍需進一步隨訪。

本例患兒全身X線檢查發現患兒脊椎及四肢長骨骨化不全，可見多發斑點狀鈣化影，結合患兒身材矮小、特殊面容，孕期染色體微陣列檢查未見明顯異常，生后染色體核型分析未見異常，行基因檢測提示點狀軟骨發育不良，考慮CDPX1型。患兒治療1周后停氧可耐受，呼吸平穩，奶量每次25 mL，每2 h 1次可按時完成，患兒病情好轉后出院。本例患兒母親系系統性紅斑狼瘡患者，長期口服小劑量激素規范治療，通常在孕期選用潑尼松甲強龍來治療，該藥物可被胎盤代謝，且在母體藥物劑量小于20 mg時，僅10%進入胎兒循環，而長期應用糖皮質激素會導致骨發生及骨丟失，從而影響骨的形成。故該例患兒的發病是否與其母親系系統性紅斑狼瘡患者，長期服用糖皮質激素有關，從而影響了骨的形成，查閱多方面相關資料后發現系統性紅斑狼瘡合并妊娠主要是增加了母親患其他疾病的風險，如高血壓、糖尿病、子癇等，對胎兒的主要影響是流產、死產、新生兒死亡、早產和胎兒宮內生長受限等不良事件[12-14]，而類似于該患兒(全身多部位的點狀軟骨發育不良)的疾病表現國外鮮有報道，目前國內尚未見相關文獻報道。

點狀軟骨發育不良會累及多臟器損害，目前無特效治療方法，以對癥治療為主。根據不同臨床特點，建議行基因檢測以明確分型，不同分型，預后不同。各型差異較大，大多數患兒可以長期存活，但成年后往往身材矮小。其中肢根型預后最差，常伴有嚴重的智力低下，多數此型患兒最終因呼吸衰竭于嬰兒期死亡。

由于新生兒點狀軟骨發育不良臨床罕見，因對本病缺乏認識，往往導致誤診或漏診。患兒多因呼吸道癥狀就診，面部發育異常及全身骨骼多發性斑片狀鈣化影是提示本病的首要診斷線索。詳細詢問病史及體格檢查發現身材矮小、四肢短粗、心臟雜音、聽力異常及其他表現等可做出臨床診斷。