艾滋病合并重癥肺孢子菌肺炎289例預后危險因素的回顧性分析

袁 婧， 鄧長剛， 李奇穗， 余 慶， 陳耀凱

肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia，PCP）是艾滋病患者最常見的機會性感染之一，多發生于CD4+T淋巴細胞計數低于200 /μL的患者，重癥病例常表現為急性呼吸困難及嚴重低氧血癥，死亡率可達50%～60%[1-2]。然而，影響此類患者預后的主要因素迄今尚不清楚，也未見關于艾滋病合并重癥PCP預后影響因素的臨床研究，僅有少數研究提及非艾滋病患者合并PCP死亡原因分析[3-5]，因研究人群存在差異，研究結論是否適用于艾滋病人群尚不得而知。為此，我們回顧性分析289例艾滋病合并重癥PCP患者的臨床資料，探究影響該類患者預后的風險因素，以便在臨床救治過程中做出更好的處置選擇。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2017年1月－2018年12月重慶市公共衛生醫療救治中心感染科收治的艾滋病合并重癥PCP住院患者共289例。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染均經過HIV抗體確證試驗證實，艾滋病診斷符合中華醫學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組制定的《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[6]。重癥PCP診斷符合以下臨床診斷標準[7]：①急性發作性呼吸困難，肺部陽性體征少，或可聞及少許干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不相符合；②胸部X線或CT檢查雙肺彌漫性間質浸潤，呈磨玻璃樣改變；③動脈血氧分壓（PaO2）為 ＜60 mmHg；④血乳酸脫氫酶（LDH）常升高；⑤G試驗呈陽性。

1.2 研究方法

通過電子病歷數據庫檢索診斷為“肺孢子菌肺炎”的全部病例，采用Excel表記錄發病至入院時間、HIV感染時間、臨床表現（發熱、體溫、咳嗽、呼吸困難）、實驗室檢查結果[PaO2、白細胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、CD4+T細胞計數、真菌G試驗、LDH、白蛋白（ALB）]、胸部影像學改變（肺部磨玻璃影是否伴有纖維索條狀及網狀影改變）、是否啟動抗反轉錄病毒治療（ART）、是否使用呼吸機治療等。從全部病例中篩選出符合上述重癥PCP診斷標準的病例，根據住院結局（生存或死亡）分析死亡危險因素。

1.3 統計學分析

所有統計學分析均采用SPSS 19.0軟件進行。計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。正態分布的計量資料以平均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（范圍）表示，組間比較采用非參數檢驗。采用單因素分析篩選出有意義的死亡相關危險因素作為協變量，以患者是否生存為因變量進行logistic多因素回歸分析，篩選獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

共檢索到2017年1月－2018年12月收治艾滋病合并PCP患者733例，其中符合重癥PCP診斷標準者（PaO2＜60 mmHg）383例，排除合并其他系統感染者63例、病歷資料不全者31例，共有289例患者納入本研究。289例病例中，男214例（74.0%），女75例（26.0%）；平均年齡（48.4±13.4）（18～70）歲，平均CD4+T淋巴細胞計數水平為21（1～160）/μL；30例（10.4%）入院前已啟動ART；HIV感染途徑包括異性傳播（91.3%）、男男同性傳播（5.2%）和靜脈藥癮傳播（3.5%）。

2.2 治療方法及結局

除常規對癥及支持治療外，所有患者均給予以下治療措施：①吸氧（氧流量4～10 L/ min）；②抗P C P治 療：甲 氧 芐 啶-磺 胺 甲唑（100 mg·kg-1·d-1），共21～28 d；③潑尼松片40 mg，2次/d，連續口服5 d，此后減為20 mg，2次/d，連續口服5 d，再改為20 mg，1 次 / d，口服直至抗PCP治療結束。無創呼吸機的使用是根據患者及家屬的意愿決定，其中有65例（22.5%）患者在上述治療基礎上接受了無創呼吸機輔助通氣治療；無創輔助通氣設備采用V60呼吸機，經面罩輔助通氣進行治療。患者采取平臥位（床頭抬高30度）或半臥位，用系帶將面罩固定于患者面部，松緊適度，以一指為宜。無創輔助通氣使用A/C模式，設置參數：吸入氧濃度80%～100%[根據血氣分析和血氧飽和度（SpO2）調整，維持SpO2≥90%的最小吸氧濃度 ]，吸氣末正壓（IPAP） 8～16 cmH2O，呼氣末正壓（EPAP）6～10 cmH2O；根據呼吸頻率節律、氧合指數、血氣分析等逐步調節通氣參數及給氧濃度，以患者感到舒適為宜；維持SpO2≥90%。289例中107例（37.0%）在住院期間死亡，182例（63.0%）經治療好轉后出院。107例死亡病例中，27例（25.2%）死于入院1周內，40例（37.4%）死于入院后1～2周，40例（37.4%）死于入院2周以后。

2.3 死亡風險的單因素分析

單因素分析結果顯示，患者入院時動脈PaO2、外周血WBC和PLT計數、CD4+T細胞計數、LDH水平、肺部磨玻璃影是否伴有纖維索條狀及網狀影改變、血漿ALB定量水平以及是否使用呼吸機均與病死率顯著相關（P＜0.05），而年齡、性別構成比例、臨床表現（發熱、體溫、咳嗽、咯痰）、發病到入院時間、發現HIV到入院時間、是否啟動抗HIV治療、HGB定量水平、HIV RNA定量水平、真菌G試驗結果及血清ALT水平與死亡無相關性（P＞0.05）。見表1。

表1 艾滋病合并重癥PCP病例死亡風險的單因素分析Table 1 Univariate analysis of predictors for mortality of AIDS patients complicated with severe Pneumocystis pneumonia

2.4 死亡風險的logistic多因素回歸分析

將單因素分析結果中有顯著差異的指標均作為協變量引入logistic多因素回歸分析，以篩選獨立危險因素。結果顯示，入院時外周血WBC計數升高、PLT計數降低、肺部磨玻璃影伴有纖維索條狀及網狀影改變、CD4+T細胞計數降低、血清ALB定量、使用呼吸機是影響患者病死率的獨立危險因素（表2）。單因素分析結果顯示，生存組患者血清LDH水平明顯低于死亡組，但在多因素回歸分析中，LDH值高低并沒有對死亡發生概率產生顯著影響（P＞0.05）。

2.5 使用和未使用呼吸機患者的對比分析

單因素和多因素分析均發現使用無創呼吸機會增加患者死亡風險，因使用無創呼吸機治療組均根據患者及家屬意愿決定，故可能存在一定偏倚，為進一步驗證該結果是否由治療前參數差異所致，我們分別對使用無創呼吸機者和未使用呼吸機者的臨床資料進行統計分析，結果發現使用呼吸機組入院時LDH定量水平顯著高于未使用者，治療前PaO2明顯低于未使用呼吸機組，且使用呼吸機組患者肺部表現除磨玻璃影外還多合并有纖維條索狀或網狀影改變。見表3。

表2 艾滋病合并重癥PCP患者死亡風險的logistic多因素回歸分析Table 2 Multivariate logistic analysis of predictors for mortality of AIDS patients complicated with severe Pneumocystis pneumonia hospital mortality

表3 使用與未使用呼吸機患者臨床資料比較Table 3 Comparison between patients in terms of non-invasive ventilator use

2.6 使用無創呼吸機治療患者的預后影響因素

為進一步分析65例無創呼吸機治療患者的預后影響因素，分別進行了單因素和多因素分析，單因素分析顯示患者發熱、體溫升高及入院后開始使用呼吸機時間對預后有影響。見表4。但多因素分析顯示僅有入院后開始使用呼吸機的時間是該類患者預后的影響因素。見表5。

表4 65例無創呼吸機治療者預后的單因素分析Table 4 Univariate analysis of predictors for mortality in 65 patients with non-invasive mechanical ventilation

表5 65例無創呼吸機治療者死亡風險的logistic多因素回歸分析Table 5 Multivariate logistic analysis of predictors for mortality in 65 patients with non-invasive mechanical ventilation

3 討論

本研究中，289例艾滋病合并重癥PCP患者總體住院病死率為37.0%（107/289），低于早期國外報道的臨床數據（50%～60%）[2]，說明本中心對艾滋病合并重癥PCP病例有較好的綜合救治能力。然而，本組患者病死率仍處于相當高的水平，且六成死亡病例均死于入院2周內，表明重癥患者早期診治效果仍不理想，進一步降低病死率的空間仍然很大。

本組289例患者均存在嚴重免疫缺陷，CD4+T淋巴細胞均值僅為21/μL。單因素和多因素分析均顯示患者CD4+T細胞計數越低，病死率越高，表明CD4+T細胞計數具有預后判斷價值。盡管本組全部病例PaO2＜60 mmHg，但PaO2越低者病死率亦越高，即PaO2水平對于重癥PCP患者預后判斷仍有意義，與Catherinot等[7]研究一致。另外，血漿ALB水平較低、WBC數值較高和PLT數值較低者病死率亦較高，具有一定預后判斷價值，可能與晚期艾滋病患者出現惡病質、急性呼吸窘迫導致其全身耗竭及炎性反應加重有關。雖然本組病例血清LDH升高，且死亡組顯著高于生存組，但多因素分析結果并未發現血清LDH水平對病死率有顯著影響，僅單因素分析結果顯示血清LDH水平對病死率有影響。本組資料中有10.4%（30/289）的患者入院時已啟動抗HIV治療，但發現抗HIV治療對該類患者病死率無顯著影響（P=0.966），可能與抗HIV治療時間較短有關，所有30例接受ART時間均未超過1個月。

本研究還發現接受無創呼吸機治療患者病死率（70.8%）顯著高于未使用呼吸機治療者（27.2%），單因素與多因素logistic回歸分析均顯示無創呼吸機使用是艾滋病合并重癥PCP患者死亡的危險因素。這個研究結果可解釋為：采用機械通氣措施者病情較未采用者更為嚴重，因而病死率更高。為了進一步驗證這種可能性，本研究將使用無創呼吸機與未使用無創呼吸機患者入院時情況進行了對比分析，結果發現使用無創呼吸機治療組患者入院時LDH定量水平顯著高于未使用者，且治療前PaO2明顯低于未使用者，與Azoulay等[8]研究結果一致，均顯示低氧血癥患者預后較差。本研究還發現使用呼吸機治療組患者入院時肺部除表現為磨玻璃影外，肺葉還呈纖維索條狀、網格狀改變，病理原因為肺孢子菌在肺泡腔及肺泡間質內大量繁殖、炎性滲出，造成肺間質組織的反復炎癥、修復，從而導致雙肺小葉間隔增厚，提示PCP病程較長，已進入晚期即纖維化期[9]，是病情進展的重要表現，預后不佳，與本研究數據結論一致。以上結果均提示入院時兩組基線參數不齊，使用機械通氣治療組患者入院時病情更嚴重，故預后較差。因此，我們的多因素分析結果不能證實無創呼吸機的使用會增加艾滋病合并重癥PCP患者的病死率。

對于輔助使用呼吸機對該類患者預后的影響國內外也有相關報道，有研究顯示機械通氣對降低重癥PCP病死率有幫助，比如Confalonien等[10]的一項單中心、前瞻性、對照臨床試驗研究發現，艾滋病/PCP合并呼吸衰竭患者，使用無創呼吸機者在氣胸的發生次數、機械通氣時間、住院時間和ICU生存率上顯著優于有創機械通氣者。但也有研究報道機械通氣是重癥PCP患者預后不良的危險因素之一[11-14]，比如Roembke等[14]對51例PCP患者（21例合并HIV感染，30例未合并HIV感染）研究發現，進行機械通氣、HIV陰性者、年齡＞50歲、HGB＜100 g/L、CRP＞50 mg/L和多重感染是生存的負性預測因子。另外，2017年Kotani等[15]通過回顧性分析發現，20例患有重癥PCP的非HIV感染者接受機械通氣治療，90 d病死率為20%（4/20），顯著低于此前報道的30%～60%（非HIV感染者）。

為進一步分析使用無創呼吸機治療的艾滋病合并重癥PCP患者預后的影響因素，對65例使用呼吸機的患者進行了多因素分析，發現入院后開始使用呼吸機的時間是該類患者預后的影響因素，即入院后較早使用無創呼吸機，患者的預后較好，表明早期使用無創機械通氣輔助治療可提高艾滋病合并重癥PCP患者的生存率。除了使用時機外，Curtis等[16]研究還發現機械通氣的持續時間也與醫院生存率有相關性，報道顯示通氣不足1周的患者生存率高，超過2周則較低。結合本研究數據和其他研究結果，早期機械通氣對于艾滋病合并重癥PCP患者的治療效果較好。

總之，本組289例艾滋病合并重癥PCP患者住院病死率仍高達37%，入院時肺部磨玻璃影伴有纖維索條狀及網狀影改變、CD4+T細胞計數低、血清ALB水平低、外周血WBC計數偏高及PLT計數偏低等因素是預后不良的獨立危險因素。早期使用呼吸機可提高該類患者的生存率。然而，本研究為臨床病例的回顧性分析，且治療方法的選擇和應用受一些客觀及人為因素影響，可能對研究結果產生一定干擾，因此，尚待隨機、前瞻性對照研究進一步證實。