艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療腦卒中后抑郁有效性和安全性的Meta分析

方志榮 陸金鑫 萬(wàn) 方 尹延偉

1.東部戰(zhàn)區(qū)海軍醫(yī)院內(nèi)二科，浙江舟山 316000；2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心質(zhì)量管理科，北京 100080；3.空軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100080

腦卒中是臨床上最常見的疾病之一，死亡率及致殘率均高，嚴(yán)重威脅人們的身體健康，給患者帶來(lái)極大的痛苦，也給其家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腦卒中患者的愈后，需要積極的藥物治療。艾司西酞普蘭與帕羅西是目前應(yīng)用較為廣泛的兩種抗抑郁藥物，雖然目前國(guó)內(nèi)有關(guān)艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療PSD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）較多，但單個(gè)研究的樣本量少，統(tǒng)計(jì)學(xué)力度較低，為評(píng)價(jià)其療效及安全性，本研究將艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療PSD 的RCTs 進(jìn)行Meta 分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型

國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的艾司西酞普蘭和帕羅西汀治療PSD 的RCTs。

1.1.2 研究對(duì)象

PSD 患者，符合1995年“全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議”制定的PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版（CCMD-3）[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組給予帕羅西汀治療，試驗(yàn)組給予艾司西酞普蘭治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①抑郁改善程度：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分改變；②治療有效率；③不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①組間均衡性差，無(wú)可比性研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③信息量少或數(shù)據(jù)不齊全的文獻(xiàn)。

1.2 資料檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library，CBM、CNKI、百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索建庫(kù)至2019年11月國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)，中文檢索詞為“帕羅西汀”“艾司西酞普蘭”和“腦卒中后抑郁”，英文檢索詞為“post-stroke depression”“escitalopram”“paroxetine”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者分別按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)價(jià)、初選、核對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，決定是否將該文獻(xiàn)納入，然后進(jìn)行信息采集。按Cochrane Reviewer Handbook 5.3（http//m.medsci.cn/article/show-article.do?id=20cc3919061）的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性等）對(duì)選取的文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件對(duì)入選的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料用均數(shù)差（SMD）表示，計(jì)數(shù)資料用比值比（RR）表示，區(qū)間估計(jì)用95%置信區(qū)間（CI）表示。研究的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)表示。當(dāng)P＞0.1，I2≤50%時(shí)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)P≤0.1，I2＞50%時(shí)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)特征

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)675 篇，經(jīng)閱讀題目、摘要，初篩獲得文獻(xiàn)146 篇；閱讀原文，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)137 篇，有9篇[3-11]納入的研究，共包涵765 例患者，試驗(yàn)組383 例，對(duì)照組382 例，各納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9 篇文獻(xiàn)中，4 篇[3，6，8，11]采用隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行分組，1 篇[4]采用入組順序的方法進(jìn)行分組，4 篇[5，7，9-10]對(duì)隨機(jī)分組的具體方法未進(jìn)行描述，文 獻(xiàn)均未對(duì)實(shí)施盲法、分配隱藏及結(jié)局資料的完整性進(jìn)行描述。

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta 分析

2.3.1 HAMD 評(píng)分

2.3.1.1 治療1 周后的HAMD 評(píng)分 4 項(xiàng)研究[4-5，7，11]比較了治療1 周后HAMD 評(píng)分，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=47%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta分析結(jié)果顯示，治療1 周后試驗(yàn)組的HAMD 評(píng)分下降程度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.83，95%CI（-1.06，-0.60），Z=7.05，P＜0.000 01]（圖1）。

圖1 治療1 周后HAMD 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.1.2 治療2 周后的HAMD 評(píng)分 5 項(xiàng)研究[4，6-7，9，11]比較了治療2 周后HAMD 評(píng)分，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta 分析結(jié)果顯示，治療2 周后兩組的HAMD 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.86，95%CI（-2.18，0.45），Z=1.29，P=0.20]（圖2）。

圖2 治療2 周后HAMD 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.1.3 治療4 周后的HAMD 評(píng)分 6 項(xiàng)研究[4-7，9，11]比較了治療4 周后HAMD 評(píng)分，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta 分析結(jié)果顯示，治療4 周后兩組的HAMD 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.22，95%CI（-1.09，0.66），Z=0.49，P=0.63]（圖3）。

圖3 治療4 周后HAMD 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.1.4 治療6 或8 周后的HAMD 評(píng)分 6 項(xiàng)研究[3-7，9]比較了治療6 或8 周后HAMD 評(píng)分，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=82%，P＜0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta 分析結(jié)果顯示，治療6 或8 周后兩組的HAMD 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.09，95%CI（-0.53，0.35），Z=0.39，P=0.70]（圖4）。

圖4 治療6 或8 周后HAMD 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.2 治療6 或8 周后的有效率

9 項(xiàng)研究[3-11]比較了治療6 或8 周有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta 分析結(jié)果顯示，兩組治療6 或8 周后的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03，95%CI（0.98，1.09），Z=1.12，P=0.26]（圖5）。

圖5 治療6 或8 周后有效率的Meta 分析森林圖

2.3.3 治療6 或8 周后的不良反應(yīng)

治療6 或8 周后試驗(yàn)組和對(duì)照組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。口干、惡心、乏力、頭痛、嗜睡、失眠、便秘為兩組常見不良反應(yīng)，試驗(yàn)組的口干、惡心、頭痛、便秘發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.4 治療有效率的偏倚分析

兩種藥物治療有效率比較的漏斗圖見圖6，結(jié)果顯示，兩種藥物對(duì)PSD 患者有效率的漏斗圖圖形未見明顯的缺失，提示這兩種藥物對(duì)老年P(guān)SD 患者有效率的研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

PSD 是腦卒中常見并發(fā)癥之一，谷巖等[12]報(bào)道其發(fā)生率為40%～60%，以輕、中度抑郁為主，重度抑郁達(dá)10%。大量研究證實(shí)[13-16]，PSD 與腦卒中的預(yù)后不良密切相關(guān)，不僅可以導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，神經(jīng)功能恢復(fù)障礙，還可以引起獨(dú)立生活能力更加喪失，甚至?xí)?dǎo)致死亡率升高。PSD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要有如下學(xué)說(shuō)。①反應(yīng)性機(jī)制：認(rèn)為PSD 的發(fā)生與社會(huì)、家庭以及心理因素導(dǎo)致患者的心理和生理失衡相關(guān)；②原發(fā)性內(nèi)源學(xué)說(shuō)：認(rèn)為PSD 與腦卒中后大腦損害導(dǎo)致5-羥色胺和去甲腎上腺素水平降低相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，PSD 患者的血液和腦脊液中5-羥色胺的含量明顯減少[17]；③遺傳因素：研究顯示，有抑郁家族病史可能是PSD 的危險(xiǎn)因素之一[18]。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta 分析

圖6 治療有效率的倒漏斗圖

關(guān)于PSD 的治療，既要保證藥物療效，也要考慮患者對(duì)藥物的耐受性，同時(shí)還要考慮藥物的安全性（不良反應(yīng)）。目前臨床上常使用三環(huán)類抗抑郁劑和5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥，三環(huán)類抗抑郁劑療效確切，但因有較強(qiáng)的抗膽堿能作用以及對(duì)心臟的毒副作用，限制了其在PSD 的使用，而5-羥色胺再攝取抑制劑因其治療效果好，副作用少而已成為治療PSD 的一線藥。帕羅西汀是新型抗抑郁藥物，其作用機(jī)制是高選擇性地抑制突出間隙5-羥色胺再攝取，使突出間隙5-羥色胺水平升高，從而增加中樞5-羥色胺的神經(jīng)功能，發(fā)揮抗抑郁作用；該藥具有較高的選擇性，對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取基本無(wú)明顯影響，因而在臨床治療過(guò)程中不良反應(yīng)輕微；艾司西酞普蘭通過(guò)和高親和力基本點(diǎn)結(jié)合，又和次級(jí)位點(diǎn)結(jié)合雙重機(jī)制抑制5-羥色胺的再攝取，起效快，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。本研究通過(guò)對(duì)9 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療6 或8周后的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.03，95%CI（0.98，1.09），Z=1.12，P=0.26]；兩組治療2、4、6 或8周后的HAMD 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但在治療1 周后，艾司西酞普蘭的HAMD 評(píng)分下降程度高于帕羅西汀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示兩組療效相當(dāng)，但艾司西酞普蘭起效較快；不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組的口干、惡心、頭痛、便秘發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示帕羅西汀的惡心、頭痛、便秘等發(fā)生率高于艾司西酞普蘭。

本次Meta 分析納入的各單個(gè)病例對(duì)照研究同質(zhì)性較好，在針對(duì)有效率進(jìn)行分析時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性存在。同時(shí)用于檢測(cè)發(fā)表偏倚的漏斗圖也未顯示明顯的缺失，提示本次納入的研究無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。以上均說(shuō)明本次Meta 分析結(jié)論比較穩(wěn)定可靠。

本次Meta 分析的結(jié)論雖然比較穩(wěn)定可靠，但也存在一些局限性： 首先本次研究?jī)H僅納入了9 篇RCTs，總體來(lái)說(shuō)納入的研究及病例數(shù)較少，這有可能會(huì)增加假陰性結(jié)果的概率；其次，本研究?jī)H檢索到中文文獻(xiàn)，缺少其他種族人群對(duì)這兩種藥物療效的對(duì)比結(jié)果。雖然存在以上的局限性，但本次Meta 分析能夠克服單個(gè)病例對(duì)照研究樣本量小、統(tǒng)計(jì)學(xué)力度低等缺點(diǎn)，可以更客觀地反映出中國(guó)人群服用帕羅西汀與艾司酞普蘭的真實(shí)效果差異，值得臨床醫(yī)師借鑒。