腸道活菌制劑在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者合并呼吸衰竭治療中的應用效果

杜俊毅 楊 超 邵 靜 李 航 楊麗娟 張華慶 陳 敏▲

1.昆明市第一人民醫院甘美醫院呼吸與危重癥醫學科，云南昆明 650224；2.昆明市第一人民醫院中醫科，云南昆明 650011

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統常見病及多發病，其發病率及死亡率逐年升高，最新的流行病調查顯示我國COPD患者人數達1 億[1]，目前全球范圍的發病率為10%，每年死亡人數達100萬，預計到2020年全球COPD 死亡率上升到第3位[2]，給世界、社會、患者家庭都帶來沉重的經濟負擔，已成為目前亟需解決的公共問題之一。COPD的發病機制主要與氣道炎癥反應、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、遺傳因素等有關。腸道菌群的生理作用包括物質代謝、生物屏障、調節腸道內菌群失調、加速腸道黏膜生長、促進結腸上皮的增殖和分化、免疫等[3]。正常情況下，體內各菌群間與外界處于穩定狀態，腸道菌群微生態有效維持內環境穩定。近年來研究發現腸道菌群微生態失衡可能是慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發病機制之一。本研究探索腸道活菌制劑治療合并呼吸衰竭AECOPD的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5～10月入住昆明市第一人民醫院甘美醫院的60例合并呼吸衰竭的AECOPD患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和治療組，每組各30例。對照組中，男29例，女1例；平均年齡（70.37±7.76）歲。治療組中，男27例，女3例；平均年齡（74.30±9.86）歲。所有研究對象診斷符合COPD 全球倡議（GOLD）（2018版）[4]中AECOPD的診斷標準。納入標準：符合GOLD（2018版）AECOPD 標準；動脈血氣分析為Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭；經昆明市第一人民醫院甘美醫院醫學倫理委員會審核，且患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：哮喘、肺心病以外其他心臟病、消化道疾病、嚴重肝腎功能不全、腦血管意外、嚴重的感染、合并自身免疫系統疾病、對活菌制劑過敏患者。

1.2 方法

對照組給予抗感染、止咳、平喘、化痰、吸氧等常規治療，治療組在同對照組的常規治療外，加用腸道活菌制劑[雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司，批號201912300）、4片/次、3次/d；復方嗜酸乳桿菌片（通化金馬藥業集團，批號20190305），2片/次、3次/d]。

1.3 觀察指標

在治療前、治療2周后測定兩組的炎癥指標[白細胞（WBC）、中性粒細胞比例（N%）、C反應蛋白（CRP）]、營養狀況[清蛋白（ALB）、前清蛋白（PA）]。比較以上指標在兩組間及兩組治療前后的差異。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件處理數據。計量資料如符合正態分布則采用均數±標準差（±s）表示，如為偏態分布則采用中位數和四分位數間距表示。同組間比較如符合正態分布采用配對t 檢驗、如為偏態分布采用配對秩和檢驗，不同組間比較如符合正態分布采用成組t 檢驗、如為偏態分布采用完全隨機兩獨立樣本秩和檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后炎癥指標的比較

兩組治療前的WBC、N%、CRP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組治療后的WBC 低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），而兩組治療后的N%、CRP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的WBC、N%、CRP 低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后炎癥指標的比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥指標的比較（±s）

治療組（n=30）治療前治療后t/Z值P值對照組（n=30）治療前治療后t/Z值P值t/Z 治療前組間比較值P治療前組間比較值t/Z 治療后組間比較值P治療后組間比較值7.83±2.82 6.23±1.54 3.121 0.004 9.53±4.17 7.88±2.81 2.211 0.035 1.847 0.070 2.809 0.007 73.01±11.41 64.35±9.30 4.358 0.000 71.37±12.61 63.98±10.65 3.095 0.004 0.527 0.600 0.145 0.886 6（5～72.75）6（5～16）2.903 0.004 12（5～64.25）5（5～12.75）2.436 0.015 0.549 0.553 0.220 0.826組別 WBC（109/L） N%（%） CRP（mg/L）

2.2 兩組治療前后ALB 和PA的比較

兩組治療前的血清ALB、PA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的血清ALB、PA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組治療后的血清ALB、PA 高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）；對照組治療后的血清ALB 低于治療前，差異有統計學差異（P<0.05），而治療后與治療前的血清PA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后ALB 和PA 的比較（±s）

表2 兩組治療前后ALB 和PA 的比較（±s）

組別 ALB（g/L） PA（mg/L）治療組（n=30）治療前治療后t值P值對照組（n=30）治療前治療后t值P值38.69±5.17 40.04±3.28 2.096 0.045 194.70±45.45 220.79±40.89 5.057 0.000 t 治療前組間比較值P治療前組間比較值t 治療后組間比較值P治療后組間比較值40.71±4.47 38.26±3.71 3.898 0.001 1.616 0.112 1.963 0.054 215.62±40.81 213.94±40.90 0.221 0.826 1.875 0.066 0.649 0.519

3 討論

COPD 是一種全身性的慢性特異性炎癥反應。組織胚胎學研究發現肺與腸的結構來源是相同的[5]，所以兩者的生理功能和病理變化有密切聯系。研究發現，腸道菌群可通過細菌脂多糖、免疫細胞（如Treg細胞）來調節肺部免疫反應，影響肺部菌群[6]。也有研究認為肺部菌群可通過血液循環影響腸道菌群[7]。腸道菌群失衡可導致腸道內細菌移位，穿過腸道黏膜，進入固有層，到達腸系膜淋巴結或更遠處其他器官，引起炎癥介質大量釋放[8]，造成肺損傷，促進COPD的發生、發展。

COPD患者固有腸道益生菌偏少，而條件致病菌腸球菌及腸桿菌相對增多，易出現腸道功能紊亂并影響全身免疫功能，容易誘發感染[9]。COPD患者免疫功能降低，腸道黏膜屏障作用下降，易引起大腸桿菌易位感染。細菌感染是AECOPD 發生的主要原因，臨床普遍使用抗生素治療，可部分腸道益生菌生長受到抑制，而革蘭陰性桿菌和真菌增多，引起腸道菌群失衡。所以對AECOPD患者，在控制全身炎癥同時，調節腸道菌群失衡，可恢復腸道屏障，能降低再次感染風險，提高對患者病情的控制。Meta分析顯示微生態制劑（特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌）能降低急性呼吸道感染的持續時間[10]。本研究采用WBC、N%、CRP 三個指標來評估患者的炎癥水平，結果顯示，兩組體內炎癥水平均呈下降趨勢，但給予腸道活菌制劑治療組炎癥水平下降明顯，提示腸道活菌制劑能降低機體的炎癥反應，因此在治療AECOPD時給予腸道活菌制劑能提高治療效果。

營養不良在COPD患者中相當普遍，與機體能量代謝、缺氧、機體炎癥反應等因素有關。營養不良是COPD 常見的全身效應[11]。臨床資料報道，COPD患者中1/5～2/5 存在營養不良，COPD患者合并呼吸衰竭發生營養不良的風險將提高30%[12-13]。COPD患者長期營養不良可導致腸黏膜萎縮[14]，腸黏膜萎縮導致腸道黏膜屏障作用下降，易引起大腸桿菌易位感染。COPD急性加重期，蛋白攝入減少而消耗增多，蛋白類抗原合成減少，影響機體的細胞免疫功能下降，導致感染加劇。對AECOPD患者，改善患者營養狀況，可減少感染、呼吸衰竭的發生，降低病死率，改善預后[15]。本研究采用血清ALB、PA 來反映患者的營養狀況，ALB 由肝臟合成，半衰期17～21 d，可用來作為慢性營養不良的觀測指標，而PA 半衰期短，僅為1.9 d，可作為急性營養不良的觀測指標。結果顯示給予腸道活菌制劑治療的治療后ALB、PA 有上升，而對照組的ALB、PA 治療后有下降（P<0.05），提示腸道活菌制劑可通過調節腸道菌群失衡、改善患者的食欲，而改善AECOPD患者的營養不良狀況。

研究結果顯示，腸道活菌制劑可使AECOPD患者在炎癥水平和營養狀況方面獲益。但本研究為小樣本、單中心研究，需要大規模多中心隨機雙盲的前瞻性臨床試驗證實。另外可通過檢測免疫相關指標，研究腸道活菌制劑對COPD患者腸道菌群規律、免疫功能的影響，進一步闡明其作用機制。