卵巢內膜樣囊腫保守性手術后不同用藥方案對短期復發率的影響

張晨云， 盧 媛

復旦大學附屬婦產科醫院婦產科，上海 200001

卵巢內膜樣囊腫(ovarian endometrioid cyst, OEC)是指子宮內膜異位于卵巢深部，導致經血潴留所形成的囊腫，常見于25～45歲女性。該病雖然屬于良性病變，但存在增生、浸潤、轉移及復發等惡性行為[1]。該病常見臨床癥狀包括月經紊亂、痛經、不孕及性交痛等癥狀，嚴重影響女性身心健康和生活質量。

腹腔鏡保守性手術是目前OEC治療的主要手段，可減輕疼痛，改善67%～80%患者的生活質量[2-3]，但術后2年、5年的復發率分別為21.5%、40%～50%[4]。復發后的治療較棘手，既往子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)手術史是復發的危險因素[5]。多次手術剝離囊腫會破壞卵巢組織，造成患者生殖內分泌功能紊亂、卵巢早衰，因此越來越多的學者明確反對多次手術[6-7]，并認為OEC是一種“慢性、可管理的疾病”，需術后規范、有序、全面的長期治療[8]。目前其術后主要治療手段為用藥，常用的藥物有口服避孕藥(oral contraceptive，OC)和促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonists，GnRHa)。Sanghera等[9]對不同治療方式進行藥物經濟學分析后認為，目前尚無足夠證據說明哪一種治療方式最好。因此，本研究對目前臨床常用的治療方式進行療效對比，并探討影響患者復發的危險因素，以選出最優藥物治療方案，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年2月復旦大學附屬婦產科醫院收治的136例OEC患者的臨床資料。本研究通過復旦大學附屬婦產科醫院倫理委員會批準(KYY2015-45)，所有患者均知情本研究并簽署知情同意書。

納入標準：(1)初次手術患者，且手術在復旦大學附屬婦產科醫院完成；(2)經病理證實的臨床各期OEC患者；(3)無其他器質性惡性腫瘤史；(4)無內科、外科合并癥；(5)術后2年觀察期內無生育要求；(6)精神狀態良好，能很好地描述自身癥狀。排除標準：(1)合并惡性腫瘤或惡性腫瘤既往史或癌前病變；(2)有內外科合并癥；(3)術后2年內有生育要求或意外妊娠者；(4)入組前3個月內接受激素治療或已絕經；(5)合并其他卵巢腫瘤或EMs惡變；(6)盆腔炎急性期；(7)有OC或GnRHa禁忌證。

1.2 手術方法 所有患者均在全身麻醉下行腹腔鏡手術，術中全面探查盆腹腔情況，根據美國生殖協會修訂子宮內膜異位癥分期(r-AFS)評分標準進行評分并分期，然后行粘連分離，盡量恢復盆腔解剖結構。剝除OEC時盡量保留正常卵巢組織，并用可吸收線縫合卵巢以恢復其正常形態，對盆腹腔的微小紫藍色病灶進行電凝灼燒。所有患者均保留子宮及雙側卵巢，術畢均用0.9%氯化鈉液反復沖洗盆腔。

1.3 分組方案 保守性手術后充分告知患者各種治療方案的利弊、費用、治療期間可能出現的不良反應等，由患者自行選擇術后是否繼續治療及采取何種治療方案。將136例患者分為4組：單純手術組，58例，僅行保守性手術；GnRHa治療組，28例，術后予3個周期的GnRHa(達菲林，法國)注射，術后首次注射時間為月經來潮第1～3天，每個周期為28 d；避孕藥治療組，20例，術后服用OC(優思明，德國)，月經來潮第5天開始，連服21 d、停藥7 d為1個周期，至少服用12個周期)；序貫治療組，30例，術后先給予3個周期的GnRHa注射，月經恢復后服用OC至術后1年，并長期周期性服用。

1.4 隨訪方案 隨訪起點事件為腹腔鏡下囊腫剝除術后，終點事件為術后復發。囑患者分別于術后1、3、6、12、18、24個月至門診復診。隨訪項目：婦科檢查，婦科B超，視覺模擬法評分(VAS)評估疼痛，治療相關不良反應，復發時間，滿意度。其中患者滿意度為術后6個復診時間點電話隨訪時患者評價。

1.5 復發標準 復發判斷標準：(1)術后癥狀緩解3個月后再次出現并加重至術前水平，以盆腔疼痛為主要表現，包括痛經、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜痛；(2)術后盆腔陽性體征消失后又出現或加重至術前水平；(3)術后超聲檢查發現單側或雙側卵巢囊腫，囊腫最大徑≥2 cm，且見稠厚囊液的特異性低回聲，并連續存在至少2個月經周期[10]；(4)血清CA125下降后又復升，且除外其他疾病。

1.6 不良反應評價 常見的不良反應有：圍絕經期癥狀(潮熱盜汗、失眠乏力、性格變化)、不規則陰道流血(點滴出血或突破性出血)、月經周期改變(經期延長、周期縮短、周期延長)、閉經或經量減少、面部色素沉著或痤瘡、體質量增加、乳房脹痛等。記錄患者用藥期間主要不良反應，并比較各組不良反應發生率。

2 結 果

2.1 患者納入及基線資料比較 患者納入流程及復發情況見圖1。結果(表1)顯示：4組患者的手術年齡、血清CA125、囊腫部位等差異均無統計學意義，具有可比性。

圖1 136例患者納入流程圖

2.2 術后治療依從性情況 避孕藥治療組中有2例分別治療4、6個月后因月經量少而停藥，18例治療24個月。序貫治療組中有1例治療2個周期后因圍絕經期癥狀明顯而停藥，1例用藥4個月后因擔心避孕藥不良反應而停藥，10例用藥6個月，余18例持續用至2018年3月隨訪前，用藥24個月。GnRHa治療組用藥24個月。截至2018年3月31日，47例完成了12個月的隨訪，37例完成了18個月的隨訪，52例完成了24個月的隨訪。

2.3 各組復發情況對比 136例患者中，16.9%(23/136)的患者復發，其中病灶復發19例(14.0%)、癥狀復發13例(9.6%)。

結果(圖2，表2)顯示：4組24個月的累計復發率分別為28.3%、28.1%、15.0%、3.3%，中位無復發間期分別為27.37、25.89、29.47、30.16個月，平均復發時間分別為11.15、13.67、6、9個月。序貫治療組復發率明顯低于其他3組；4組間復發率差異無統計學意義。

表1 136例OEC患者一般資料比較

圖2 4組患者復發率對比(log-rank檢驗)

表2 4組患者24個月累計復發率比較

對4組的累計復發率、癥狀復發率及病灶復發率分別進行Bonferroni校正后兩兩比較，結果(表3)顯示：序貫治療組明顯優于單純手術組、GnRHa治療組(P<0.05)，但與避孕藥治療組差異無統計學意義。

2.4 不良反應 結果(表4，表5)顯示：4組間圍絕經期癥狀、不規則陰道流血、月經改變差異均有統計學意義(P<0.005)。GnRHa治療組、序貫治療組圍絕經期癥狀發生率較高，分別為60.7%、63.3%，多在用藥后1個月出現，且2組差異無統計學意義。序貫治療組不規則陰道流血發生率為30.0%，明顯高于其他3組(P<0.001)，主要為陰道點滴出血，多在術后半年內發生。避孕藥治療組和序貫治療組月經改變發生率分別為40.0%和30.0%，主要為周期縮短和周期延長，多在用藥期間出現，停藥后恢復正常。

表3 4組患者24個月累計復發率的兩兩比較(P值)

表4 各組患者不良反應對比 %

表5 4組不良反應兩兩比較(P值)

2.5 治療滿意度 將患者對治療的滿意度分為很滿意、滿意、一般、不滿意、很不滿意5個等級，將可能影響患者滿意度的因素，包括術后治療方式、有無復發、有無不良反應3個自變量納入有序結果的logistic回歸分析，結果(表6)顯示：術后復發、不良反應影響患者滿意度，而術后不同治療方式對患者滿意度無明顯影響。

2.6 術后復發影響因素分析

2.6.1 單因素分析 結果(表7)顯示：EMs手術史、囊腫最大徑、多房或分隔卵巢均為影響患者術后24個月總復發率的因素；EMs手術、合并腺肌病和r-AFS分期為影響患者癥狀復發率的因素(P<0.1)。

表6 滿意度有序結果的logistic回歸分析

表7 影響24個月累計復發率的單因素分析

2.6.2 多因素分析 結果(表8)顯示：EMs手術史、多房或分隔卵巢是復發的獨立風險因素，分別使復發風險增加2.480倍、1.307倍；EMs手術史、合并子宮腺肌病是癥狀復發的獨立危險因素，分別使癥狀復發風險增加6.972倍、6.762倍；EMs手術史、多房或分隔卵巢是病灶復發的獨立危險因素，分別使病灶復發風險增加3.854倍、1.502倍。

表8 復發危險因素的Cox多因素分析

3 討 論

3.1 術后復發及預防 保守性手術后OEC復發包括病灶復發和癥狀復發[11-12]。Vignali等[12]發現，深部EMs二次手術時，約88.7%的OEC復發發生在治療過的卵巢[4]。本研究的23例復發病例中有7例為術中見分隔或術前B超提示囊腫為多房性，該類型OEC很難徹底切除病灶，殘余病灶的再生導致術后復發風險增加。

與病灶復發相比，癥狀復發的機制更為復雜。相關研究[4]顯示，OEC術后患者主訴相關癥狀的復發率明顯高于臨床確診的病灶復發率。但本研究中癥狀復發率稍低于病灶復發率，可能原因是本研究納入的部分病例有既往EMs手術史(10.29%)或為分隔(11.76%)或多房性囊腫(22.79%)。

有研究[13]認為，GnRHa聯合OC預防OEC復發的效果優于單用OC，本研究中，序貫治療組24個月累計復發率低于單純手術組及GnRHa治療組，但與避孕藥治療組差異無統計學意義，其可能原因是OC組患者潮熱盜汗等圍絕經期癥狀發生率明顯低于GnRHa治療組、序貫治療組，患者依從性好，多術后長期應用OC，故療效較滿意。這提示臨床上對患者長期管理時，應將藥物治療作用、患者耐受性及依從性等各種因素綜合考慮，制定個體化方案，從而提高藥物療效。

3.2 復發相關危險因素 Seo等[14]的研究提示，年齡是復發的保護因素，即隨年齡增加，卵巢功能減退，體內雌激素水平下降，不利于異位病灶的生長，且患者保留生育要求降低，可采取半根治或根治性手術減少病灶殘留，從而能有效降低術后復發率。該研究也表明，40歲以后確診OEC并手術的患者，術后是否用藥，復發率無差別；40歲之前確診并手術患者，術后GnRHa和OC序貫治療可降低OEC復發率。該研究表明保守性手術后是否需要藥物長期治療應根據患者年齡等因素給予個體化指導。也有研究[15]認為，手術時的年齡是OEC復發的唯一危險因素，截斷年齡為32歲，即<32歲的患者復發率明顯高于>32歲的患者(33.3%vs16.2%,P=0.03)，因此建議32歲以下的患者應在保守性手術后持續給予激素治療，而未接受激素治療的患者術后接受至少5年的隨訪。本研究分析了年齡與復發的關系，發現≥32歲患者的復發率、癥狀復發率及病灶復發率均稍高于<32歲的患者，但差異無統計學意義，尚需更多以年齡為亞組的臨床研究探討二者的相關性。

相關研究[16-17]認為，左側和雙側卵巢囊腫更易復發，即右側卵巢囊腫復發率較低，這可能與盆腔解剖結構有關，左側乙狀結腸的存在使組織更易粘連，同時使左側輸卵管逆流入腹腔的內膜碎片不易分散，從而局部聚積引起病變。因此，對于左側和雙側卵巢囊腫，術后應更強調隨訪及長期藥物管理。故本研究以囊腫右側與否進行分組，發現右側囊腫的病灶復發率低于非右側囊腫組，但差異無統計學意義(P=0.552)，即囊腫側別與復發無相關性。

初次手術r-AFS分期越高的患者再次手術間隔時間越短，且初次手術分期越高，復發手術分期越高[18]。本研究發現r-AFS分期與癥狀復發率有相關性，但r-AFS評分與復發的相關性不明顯(P=0.239)。個別學者認為分期與術后復發無關[19]。Liu等[16]回顧性分析了710例OEC患者，發現復發組與非復發組的r-AFS評分差異有統計學意義，但2組r-AFS分期無差異，故認為復發與r-AFS評分有關，r-AFS評分可能比分期更可靠。最大OEC徑較大者復發風險增加(OR=1.182，95%CI 1.004～1.391，P=0.044)[19]。但本研究發現囊腫最大徑≥8 cm的復發率低于<8 cm組患者的復發率，可能的原因是囊腫直徑較小的患者多存在分隔或成多房樣，病灶切除的徹底性下降，術后殘留病灶再生長導致復發。血清CA125水平較高的患者，復發風險增加(P=0.005)[20]。本研究可能因樣本量較小，未隨訪足夠長時間，未發現血清CA125與復發的相關性。

既往EMs手術史是EMs癥狀復發和病灶復發的不利因素[21-22]。本研究將可能影響復發率的因素納入Cox多因素回歸分析，發現EMs手術史、多房或分隔是復發的獨立危險因素，且患者初次復發時間間隔與二次復發時間間隔分別為11.1、5.2個月，明顯縮短。這說明復發病例的內膜異位病灶有更強的生長侵襲能力，初次手術導致的盆腔粘連對二次手術產生干擾，且初次手術時引起的炎癥反應可加速病情的進展。因此對于有既往EMs手術史的患者，術后應加強宣教，充分告知術后復發高風險，并加強術后藥物長期管理及隨訪，以及早發現和治療復發。

3.3 不良反應及患者滿意度 對不同治療方式進行藥物經濟學分析發現，目前無足夠證據說明哪一種治療方式是預防EMs復發的最有效措施，且各種治療方案的不良反應各不相同，主要的不良反應為圍絕經期癥狀，與是否使用GnRHa密切相關[9]。本研究發現，各類藥物治療的不良反應各有不同，序貫治療組患者復發率明顯降低，但圍絕經期癥狀、不規則陰道流血、月經改變等不良反應發生率明顯高于單純手術組。因此，對于40歲以上女性，可以考慮單用OC預防EMs復發；而對于40歲以下女性，可考慮序貫治療，并注意監測患者低雌激素癥狀，必要時給予預防性反加療法。本研究部分患者因低雌激素癥狀導致治療依從性差，未完成既定方案治療，提示臨床中可適當予以反加療法，以緩解患者用藥相關不良反應，提高治療效果。

綜上所述，對于保守手術后OEC患者，序貫治療后復發率明顯低于單純手術組、GnRHa治療組，稍優于單用OC組，但不良反應發生率較高。復發及不良反應是影響患者滿意度的重要因素；既往EMs手術史、卵巢多房或分隔狀是復發的獨立危險因素。因此，對于存在這些危險因素的患者，術后隨訪應更加重視，選擇藥物治療時，除考慮療效、經濟成本外，還應充分考慮藥物不良反應、患者耐受性等因素，從而提高續用率和依從性，提高藥物預防復發的作用。