透析前血尿酸水平與腹膜透析患者全因死亡的相關性分析

邱珊芳， 滕 杰， 沈 波， 裴 娟， 蔡青青， 張燕林*

1. 復旦大學附屬中山醫院廈門醫院腎病科，廈門 361006 2. 廈門大學附屬第一醫院腎內科，廈門 361000 3. 復旦大學附屬中山醫院腎病科，上海 200032 4. 格羅寧根大學醫學中心，格羅寧根 9713KC

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是影響人類健康的重大疾病。我國CKD患者高達1.2億，對醫療和社會造成巨大壓力。CKD進展至終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD；尿毒癥)階段需透析或腎移植。隨著腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)技術的不斷成熟，目前越來越多的患者選擇PD作為腎臟替代治療的首選方案。尿酸(uric acid，UA)是人體內源性和外源性攝入嘌呤代謝的終產物，腎臟是主要排泄器官。CKD和ESRD患者經常出現高尿酸血癥。研究[1-2]表明，高尿酸血癥與高血壓、冠狀動脈疾病、代謝綜合征及CKD發生有關。但國內外關于UA與PD患者心血管死亡及全因死亡關系的研究存在相互矛盾的情況[3-5]。本研究通過對單中心140例PD患者進行回顧性分析，收集基線UA數據及其他可能影響PD患者生存預后的危險因素數據進行分析，探討PD患者中UA水平與全因死亡率之間的關系，為如何更好地控制PD患者UA水平，降低死亡風險、改善預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2001年1月1日至2017年12月31日廈門大學附屬第一醫院以PD作為首選腎臟替代治療的140例ESRD患者的病例資料。患者平均年齡為57(44～65)歲，45%為男性(n=63)。患者原發病包括腎小球腎炎57例，糖尿病腎病45例，高血壓腎病16例，IgA腎病8例，狼瘡腎炎3例，藥物引起的腎損害2例，抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性腎損害3例，痛風性腎病3例，病因不明3例。PD開始時患者伴發疾病包括糖尿病(n=53, 37.9%)、高血壓(n=132, 94.3%)和心血管疾病(n=74, 52.9%)。本研究經過廈門大學附屬第一醫院批準，所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：患者年齡≥18歲；規律透析≥3個月；堅持每1～3個月入院行腹膜平衡試驗(PET)評估或腹透門診隨訪檢查；使用的透析液為Baxter公司的PD-2雙聯系統PD液，每日透析劑量6～8 L。排除標準：PD持續時間較短(短于3個月)；患有明確的惡性腫瘤或化療；臨床資料缺失；中途退出腹膜透析改腎移植、血透或轉入其他醫療機構繼續治療。

1.2 分組方案 根據進入PD時基線UA的三分位數間距將所有患者分為3組：低UA組(<387 μmol/L,n=46)、中UA組(387～519 μmol/L,n=44)和高UA組(≥519 μmol/L,n=50)。

1.3 觀察指標 從醫院的電子數據庫中獲得PD開始時的人口學特征和臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)，透析時長，高血壓、糖尿病、心血管疾病病史，血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)、降尿酸藥物(別嘌呤醇、非布司他)、促紅細胞生成素(erythropoiesis stimulating agents，ESA)、利尿劑(呋塞米)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker, CCB)和他汀類藥物應用與否，白細胞計數(white blood cell, WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血鉀(kalium, K)、血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorous, P)、血清白蛋白(albumin，Alb)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、UA、三酰甘油(triglyceride，TG)、膽固醇(cholesterol, CHO)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone，iPTH)。

1.4 隨訪方式及起點、終點事件 通過檢索醫院的電子病歷系統及電話回訪的方式獲得患者結局指標。生存時間：開始PD治療至研究截止(2017年12月31日)或發生終點事件時間。起點事件：患者行PD導管置入術。患者至研究截止日期仍在PD治療為存活；心腦血管事件、感染和不明原因死亡為終點事件。

對基線UA與全因死亡的相關性分析采用生存分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗。以患者死亡作為研究事件終點，將患者的臨床基線資料、合并癥、用藥情況及相關實驗室指標分別納入Cox回歸分析，推導血清UA和全因死亡率分層的HR值和相應的95%CI。將P<0.05及有重要臨床意義的因素納入多因素Cox回歸分析，并校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、心血管疾病、BMI、殘余腎功能(residual renal function, RRF)等因素。所有統計檢驗均為雙側，檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料比較 結果(表1)顯示：3組利尿劑的使用、高血壓腎損害比例差異有統計學意義(P<0.05)；高UA組利尿劑使用率、高血壓腎損害比例明顯高于其他組。組間性別、年齡、BMI，透析時長、RRF，高血壓、糖尿病、心血管疾病、糖尿病腎病、原發性腎小球腎炎比例，ACEI/ARB、CCB、降尿酸藥物、他汀類藥物使用差異無統計學意義。

2.2 總人群的死亡危險因素單因素Cox回歸分析 結果(表2)顯示：年齡(HR=1.05,95%CI 1.02～1.07,P<0.001)，心血管疾病(HR=3.40,95%CI 1.69～6.84,P=0.001),K(HR=1.04,95%CI 1.69～6.84,P=0.012)均是PD患者死亡的危險因素,而使用ESA則是PD患者的保護性因素(HR=0.46,95% CI 0.25～0.83,P=0.01)。

2.3 總人群的死亡危險因素多因素Cox回歸分析 結果(表3)顯示：UA作為連續性變量、其他條件相同時，血尿酸水平每升高20 μmol/L，PD患者全因死亡風險增加0.3%(HR=1.003，95%CI 1.000～1.005，P=0.019)，年齡越大死亡風險越高(HR=1.043,95%CI 1.014～1.073,P=0.003)，血鉀越高死亡風險也越高(HR=0.304,95%CI 1.400～1.036,P=0.028)。年齡、K、UA均為PD患者死亡的獨立危險因素。

結果(表4)顯示：UA作為分類變量時，高UA組較低UA組死亡風險升高(HR=2.308，95%CI 1.062～5.017，P=0.035)，即高UA組的死亡風險是低UA組的2.3倍。

表2 總人群的死亡危險因素單因素Cox回歸分析

表3 模型1：UA作為連續性變量的多因素Cox回歸分析結果

表4 模型2：UA作為分類變量的多因素Cox回歸分析結果

2.4 PD患者3年生存情況 結果(圖1)顯示：隨訪期間，共有48例死于心腦血管事件、感染或不明原因。低UA組1年生存率為83.5%、3年生存率為41.8%,中UA組1年生存率為77.6%、3年生存率為33.3%,而高UA組1年生存率為70.8%、3年生存率為11.8%。高UA組3年內生存率低于低UA組(χ2=7.36，P=0.007)；高UA組3年內生存率低于中UA組(χ2=4.26，P=0.039)；低UA組與中UA組3年內生存率無統計學差異(χ2=0.45,P=0.502)。

圖1 3組PD患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

3.1 本研究結果 UA是人體嘌呤代謝的最終產物，66%～80%的UA經腎排泄，CKD患者常合并高尿酸血癥。UA介導的生物學效應依賴于機體內環境。在生理狀態下，血清UA作為抗氧化劑可保護機體，但當內環境發生改變時，臨床中可觀察到不同的效應。UA是否促CKD的進展或僅是腎功能損傷的一個標志，目前尚無定論。本研究調整了年齡、性別、心血管疾病、糖尿病、K、ESA、利尿劑、降尿酸藥物使用等混雜因素后，發現較高的UA水平是PD患者全因死亡的獨立危險因素；患者UA每升高20 μmol/L，死亡風險增加0.3%，UA>519 μmol/L患者較UA<387 μmol/L患者死亡風險升高了2.3倍，且這一現象在透析3年內更為顯著。

3.2 UA對PD患者死亡的影響不確定 目前關于PD患者早期的生存狀況、UA對PD患者死亡率影響的研究存在相互矛盾的結果。Feng等[6]一項156例受試者接受PD治療的回顧性研究發現，UA水平升高與死亡率升高有關，是全因死亡的獨立危險因素。近期向世龍等[7]的一項大型多中心觀察性研究也得出了相同的結論。越來越多的實驗和臨床研究表明，UA是一種內皮毒素，在內皮功能障礙中起作用。UA可誘導血管平滑肌細胞增殖，減少血管一氧化氮的產生，激活腎素-血管緊張素系統，引起內皮細胞功能障礙[8-11]、增加主動脈硬化程度[12]。此外，UA可通過影響血小板的聚集和黏附功能，引起血液流變學變化[13]。Bae等[14]一項隨訪6年共納入1 738例PD患者的回顧性分析發現，UA低(<55 mg/L)是慢性透析患者全因死亡的預測因子。Chang等[15]對309例PD患者的隨訪發現，UA水平降低提示死亡風險增加。這種矛盾的結果可能與回顧性設計導致統計差異有關。此外，UA的一個重要來源是膳食中嘌呤和核苷酸的攝入，血清UA水平一定程度上可反映機體營養狀況。營養不良和蛋白質消耗往往伴隨著炎癥和氧化應激。而Bae等的研究[14]中，平均UA水平較低的患者具有較低的BMI、磷、血清白蛋白水平，較高的糖尿病比例和營養不良比例。因此研究結果可能存在一定的偏倚。Chang等[15]研究也同樣是存活組具有較高的UA及血白蛋白水平，但該研究僅分析了未使用降UA藥物狀態下患者的生存情況。

3.3 性別差異 Lai等[3]發現，高UA是女性PD患者全因死亡、心血管和感染相關死亡的保護因素。Xia等[16]對中國華南地區1 278例PD患者進行了觀察，只在男性患者中發現高UA是全因和心血管死亡的獨立危險因素。關于UA性別差異影響的原因尚未明確，目前認為可能是由于研究人群的差異、隨訪時間、混雜因素及男女之間的血清UA水平差異所致；也可能是由于與男性相比女性UA水平更低，患痛風的可能性小。但在絕經后，性別差異減小[17]。同時性激素也可能導致男性和女性之間UA水平的差異。有動物實驗研究[18-19]證實，雌二醇、孕酮和睪酮可影響UA轉運體，絕經后小鼠血清UA水平高于絕經前小鼠。此外，與女性相比，男性更不容易受到UA相關的損傷，男性動脈硬化、靜息性腦梗死與頸內動脈阻力指數風險更低[20-21]。Lai等[3]的研究中未評估女性患者的絕經狀態，且大多數女性糖尿病患者(n=125，89.9%)年齡在45歲以上；此外，在45歲及以上的女性糖尿病患者中，血清UA濃度與全因和心血管死亡率之間無顯著關聯。由于年齡小于45歲的女性糖尿病患者較少，因此該結果可能存在一定偏倚。確切的原因尚待進一步研究。

3.4 PD后期死亡危險因素 本研究發現，UA水平與全因死亡正相關。在ESRD這種特殊人群中UA有害影響大于其有益方面，且這一現象在3年隨訪時間內很明顯。UA水平升高在PD早期對死亡的預測價值更高；PD后期由于飲食過度限制及營養丟失，UA可能更大程度上反映了患者的營養狀態。其次，PD治療可降低和清除血清UA，因此在隨訪期間，PD患者血清UA水平是動態變化的。本研究分析了基線數據，未涵蓋觀察期內血清UA水平的詳細縱向變化。另有研究[22-23]表明，PD比血液透析對RRF具有更好的保護作用，但隨著透析時間延長，患者的RRF仍在逐年下降，在透析后期大多數患者進入無尿階段。錢勇[24]關于PD患者心血管鈣化危險因素的研究表明，RRF越差，患者對血磷及炎性因子清除越少，體內尿毒癥毒素殘留越多，越易促進血管鈣化。Haynes等[25]研究發現，不同的原發病導致的慢性腎臟病RRF下降速度不同，多囊腎、糖尿病腎病和腎小球腎炎患者的RRF年下降率分別為(3.8±0.5)、(2.5±0.8)、(1.9±0.6) mL·min-1·1.73 m-2。本研究人群中位RRF為6.5(5.2，8.0) mL·min-1·1.73 m-2。由此估計，維持PD治療3年左右患者基本喪失RRF，此時UA與患者死亡的關系相對減弱。Dong等[26]研究也認為，調整傳統的心血管危險因素后，一般PD患者的UA在心血管和全因死亡率方面的預后價值較低。后期PD患者的死亡主要危險因素為高齡和心腦血管疾病。

綜上所述，基線UA水平與PD患者全因死亡率正相關。透析前UA升高是全因死亡的獨立危險因素，控制UA水平可能有助于延長PD患者生存時限。但本研究為單中心回顧性研究，結果可能存在偏倚，今后需進一步開展多中心前瞻性研究得以證實。