活血類口服中成藥治療慢性腦供血不足的Meta分析

許忠波 葉欣欣 杜婷婷 馮欣 黃明儒

(1江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330006；2福建中醫藥大學護理學院；3江西省婦幼保健院)

慢性腦供血不足(CCCI)是以反復頭暈、頭昏、頭痛、失眠、健忘為主要表現的臨床常見腦血管疾病，該病特點主要是腦血流水平下降，導致腦動脈循環障礙。有研究報告，CCCI被視為許多腦血管疾病的前驅狀態，比如阿爾茨海默病、腦卒中、血管性癡呆等，在這些疾病發生發展中起到關鍵作用〔1〕。作為臨床常見病，每年都有大量關于CCCI臨床療效的研究文獻報告，西醫治療主要在積極控制基礎病同時給予腦血管擴張藥物如尼莫地平片及鹽酸氟桂利嗪(西比靈)等藥物，臨床療效一般〔2〕。在實際臨床工作中,中醫藥治療該病具有一定的臨床優勢，依據辨證論治，中醫師通過擬定個體化方藥治療CCCI，具有顯著的療效。但是傳統中草藥的煎服方式及口感問題，且療程較長，大多患者難以堅持，依從性較差。在臨床中，口服中成藥是許多臨床醫生選擇較多的一類治療CCCI的藥物，由于口服中成藥的便捷性，患者更容易接受，具有較好的依從性。目前臨床上使用較廣的活血類中成藥，近年來有較多的相關臨床研究報告。因此，本研究首次采用Meta分析對活血類中成藥治療CCCI療效進行量化比較，為臨床決策提供合適的理論證據。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)研究類型：限隨機或半隨機對照試驗研究。(2)研究對象：符合CCCI診斷標準的患者〔3〕。(3)干預措施：試驗組為口服活血類中成藥，對照組為西藥口服治療。排除有中藥湯劑、多種中成藥聯合使用、靜脈用藥或針灸推拿等其他外治法。(4)結局指標：①有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》為療效判定標準，將臨床療效轉換為二分類資料，即有效(治愈、顯效、好轉)和無效兩種。②經顱多普勒超聲(TCD)檢測基底動脈、頸內動脈、椎動脈、大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈平均血流速度。③不良反應。

1.2排除標準 ①重復和相同發表的文獻。②非隨機對照文獻。③文獻中無統計方法，數據缺失或者不完整。

1.3文獻檢索策略 對7個電子數據庫對文獻進行了全面檢索。檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學數據庫和維普數據庫，截至2018年3月。檢索策略依照“PICOS”原則，通過組合關鍵詞和自由詞來執行。主要包括“Chronic Cerebral Circulation Insufficiency”,“Chinese Patent Drugs”,“Capsule,Granule”，“ Dropping Pills”，“RCT”，“慢性腦供血不足”，“中成藥”等中英文檢索詞。

1.4文獻篩選及質量評價 在去除重復研究之后，兩位研究員(葉、馮)依照納入和排除標準獨立評估文獻。出現有歧義，由第三位(許)研究者協同解決。由兩名研究員(葉、黃)從納入文獻中記錄以下信息：第一作者姓名，出版年份，樣本量，干預措施、療程。所有提取的數據都存儲在Microsoft Excel文件格式中。最終對篩選出的文獻，使用改良Jadad質量記分法對文章的質量評分，得分1～3為低質量，4～7為高質量〔4〕。

1.5統計方法 提取出文獻數據利用RevMan5.3軟件處理分析，采用I2統計量評估異質性程度，將≤50%和>50%的I2值分別視為有無統計學異質性。當P≥0.1 和I2≤50% 時檢測到無顯著異質性時，使用采用固定效應模型計算；若P<0.1和I2>50%，表示存在統計學異質性，進行亞組分析或者敏感性分析后，仍存在異質性，則使用隨機效應模型。在數據分析階段采用不同效應模型比較及考察單項研究對總效應量的影響。

2 結 果

2.1文獻篩選 檢索后共得到文獻975篇均為中文文獻，最終篩選出19篇合格文獻〔5～23〕，包含1 762例患者，篩選流程見圖1。

圖1 文獻納入流程

2.2納入文獻情況 納入文獻情況共納入文獻19篇，涉及大株紅景天膠囊、血塞通軟膠囊、腦脈泰膠囊、溶栓膠囊、三七通舒膠囊、血通脈膠囊、通心絡膠囊、心腦寧膠囊、復方丹參滴丸、舒腦欣滴丸、養血清腦顆粒共11種中成藥，所有研究報告了有效率，納入文獻基本特性主要包括研究對象、樣本量、平均年齡、干預措施、療程、Jadad評分，見表1。

表1 納入文獻特性

2.3納入文獻質量評價 全部文獻采用隨機分組，其中李立鳳等〔6〕和王世江等〔7〕提及隨機方式，但未提及分配隱藏及盲法，Jadad評分為3分；其余文獻均為1分。所有文獻未報告退出與失訪，數據完整。部分研究存在選擇性描述報告，見圖2。

2.4Meta分析結果

2.4.1有效率 各研究間有效率無異質性(P=0.70，I2=0%)，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.22，95%CI(2.43～4.26)，P<0.000 01〕，見圖3。

圖2 風險偏倚分析

2.4.2基底動脈平均血流速度 9篇文獻〔5,10,11,13～16,18,20〕報告了基底動脈平均血流速度，各研究間存在異質性(P=0.001，I2=69%)，采用隨機效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組能夠提高基底動脈平均血流速度，優于對照組，差異有統計學意義〔MD=2.31，95%CI(0.97～3.65)，P=0.000 8〕，見圖4。行敏感性分析，發現剔除第1項研究〔18〕后異質性為P=0.45，I2=0%)，合并效應量為MD=3.19，95%CI(2.44～3.94)，P<0.000 1，認為該研究為異質性的來源。

圖3 兩組有效率森林圖

圖4 兩組基底動脈平均血流速度森林圖

2.4.3頸內動脈平均血流速度 3篇文獻〔5,15,16〕報告了頸內動脈平均血流速度，各研究間無異質性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組能夠提高頸內動脈平均血流速度，優于對照組，差異有統計學意義〔MD=8.04，95%CI(3.42～12.65)，P=0.000 6〕，見圖5。

圖5 兩組頸內動脈平均血流速度森林圖

2.4.4椎動脈平均血流速度 8篇文獻〔5,10,11,13,15,16,18,20〕報告了椎動脈平均血流速度，其中有5項研究〔5,10,11,13,20〕分別檢測了左、右椎動脈平均血流速度，另外4項研究〔5,15,16,18〕未區分左右，故進行亞組分析，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組能夠顯著提高左側椎動脈平均血流速度，優于對照組，差異有統計學意義〔MD=4.15，95%CI(2.40～5.91)，P<0.000 01〕；與對照組比較，試驗組對右側椎動脈及椎動脈平均血流速度的影響，無統計學差異〔MD=-1.55，95%CI(-8.88～5.78)，P=0.68〕、〔MD=2.22，95%CI(-0.90～5.34)，P=0.16〕，見圖6。

2.4.5大腦前動脈平均血流速度 5篇文獻〔11,13,14,18,20〕報告了大腦前動脈平均血流速度，其中有3項研究〔11,13,20〕分別檢測了左、右大腦前動脈平均血流速度，另外2項研究〔14,18〕未區分左右，故進行亞組分析，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組能夠提高左、右大腦前動脈平均血流速度，明顯優于對照組，差異有統計學意義〔MD=10.54，95%CI(1.26～19.82)，P=0.03〕、〔MD=14.44，95%CI(1.45～27.42)，P=0.03〕；對未區分左右大腦前動脈平均血流速度的影響，無統計學差異〔MD=3.11，95%CI(-8.88～5.78)，P=0.68〕，見圖7。

圖6 兩組椎動脈平均血流速度森林圖

圖7 兩組大腦前動脈平均血流速度森林圖

2.4.6大腦中動脈平均血流速度 6篇文獻〔10,11,13,14,18,20〕報告了大腦前動脈平均血流速度，其中有3項研究〔11,13,20〕分別檢測了左、右大腦中動脈平均血流速度，另外3項研究〔10,14,18〕未區分左右，故進行亞組分析，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組能夠提高左、右大腦中動脈平均血流速度，明顯優于對照組，差異有統計學意義〔MD=5.25，95%CI(3.12～7.39)，P<0.000 01〕、〔MD=4.62，95%CI(1.19～8.05)，P=0.008〕；對未區分左右大腦前動脈平均血流速度的影響，無統計學差異〔MD=2.21，95%CI(-066～5.07)，P=0.13〕，見圖8。

2.4.7大腦后動脈平均血流速度 4篇文獻報告〔11,13,18,20〕了大腦后動脈平均血流速度，其中有3項研究〔11,13,20〕分別檢測了左、右大腦后動脈平均血流速度，另外1項研究〔18〕未區分左右，故進行亞組分析，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組能夠提高右大腦后動脈平均血流速度，優于對照組，差異有統計學意義〔MD=11.95，95%CI(1.75～22.16)，P=0.02〕；與對照組比較，試驗組對左側大腦后動脈及大腦后動脈平均血流速度的影響，無統計學差異〔MD=5.94，95%CI(-4.69～16.57)，P=0.27〕、〔MD=-0.96，95%CI(-2.16～0.24)，P=0.12〕，見圖9。

圖8 兩組大腦中動脈平均血流速度森林圖

圖9 兩組大腦后動脈平均血流速度森林圖

2.5不良反應 共9篇文獻〔9～11,14,17,19～22〕報告了不良反應，其中衣永尚等〔10〕報告試驗組出現輕微惡心、頭痛各1例，對照組出現胃腸道反應1例，無統計學差異。周建民等〔19〕報告試驗組未出現不良反應，對照組出現錐體外系癥狀2例。丁訓艷等〔22〕報告試驗組未出現不良反應，對照組出現椎體外系癥狀3例，停用西比靈后癥狀漸緩解。其他6項研究均報告無不良反應事件發生。

2.6發表偏倚及敏感性分析 對有效率指標繪制漏斗圖，顯示不完全對稱，提示可能存在一定的發表偏倚，見圖10。其他結局指標不滿足發表偏倚分析要求，故未進行發表偏倚分析。通過軟件采用不同效應模型轉變的方式對所有結局指標進行敏感性分析，分析發現轉變前后結果無明顯改變，表示分析結果穩定。

圖10 有效率漏斗圖

3 討 論

CCCI是一種可導致各種神經功能缺損，以腦部循環水平下降為特點疾病，以中老年患者居多，且頭暈頭昏癥狀反復，記憶力下降明顯，中老年患者的生活質量和身心健康受到嚴重危害和影響〔24〕。現代醫學認為CCCI是腦梗死的前階段，與血管性癡呆、阿爾茨海默病等多種疾病發生有密切關系。據統計，60%～70%的75歲以上老年人，會出現不同程度的CCCI表現〔25〕。

在祖國醫學中雖然無此病名，但根據臨證表現可以歸屬于中醫“眩暈、頭痛、癡呆、中風”等范疇，CCCI主要證候特征以氣虛、血瘀為多見，與年老體弱、久病大病、飲食不節、情志不調、勞逸失度等因素有密切關系，正氣虛損為本，痰瘀互阻為標〔26〕。在實際臨床工作中，活血類中成藥無論針劑還是口服，對改善CCCI患者頭暈、頭痛等癥狀具有良好的效果。中成藥是以經方為基礎，對中藥原材料進行加工，制作成不同劑型。與中草藥相比，中成藥服用更為便捷，攜帶方便、無異味及刺激等優點，患者對其具有良好的依從性，所以目前在治療CCCI上，中成藥得到了廣泛應用。

本研究結果顯示在有效性方面，活血類中成藥改善CCCI臨床癥狀明顯優于西藥。TCD在診斷慢性腦供血不足方面是一個可靠的檢測手段，能夠有效準確地反映頭顱動脈狹窄、痙攣、缺血等病理狀態〔27〕。其中大腦各動脈的平均血流速度，被認為是最有價值的重要指標，平均血流速度指數下降提示動脈血流速度降低，對腦組織灌流的不足。本研究結果顯示，活血類中成藥能夠有效提高頸內動脈、基底動脈、左側椎動脈、左右大腦前動脈、左右大腦中動脈及右側大腦后動脈的Vm，明顯優于西藥，其安全性還需證實。

本研究存在以下局限性：①納入文獻均為國內研究，缺乏國外研究，未對灰色文獻進行檢索，存在發表偏倚的可能較大；②由于中醫科研水平的不足，所有文獻研究設計及方法學質量較低，從而對分析結果的真實性具有一定影響；③所有文獻未報告失訪退出情況，因此存在實施偏倚和測量偏倚的可能性。鑒于已有研究存在上述局限性，建議今后的研究應該：①重視研究方案的設計，尤其是隨機序列的產生、分配隱藏和盲法的實施；②認真記錄失訪和退出，對于脫落的樣本要詳細描述退出的人數和理由，并做意向治療分析(ITT)。