抗精神病藥物抗膽堿能副作用量表及其中醫氣陰兩虛證型量表的制訂*

劉會英 陳之楊

在精神心理科的臨床工作中，抗精神病藥物是一大類必不可少的主力用藥。自抗精神病藥物被發明以來，臨床醫藥工作者即發現這一類型的藥物多數擁有抗膽堿能副作用，通過大量臨床試驗得以驗證，并寫入了對應藥品的說明書內以指導臨床。但因該類藥物作用明顯，難以替代，且副作用非常廣泛(尤以錐體外系副反應為著)，較抗膽堿能反應更嚴重的副作用不勝枚舉，所以在20世紀90年代之前，即第一代典型抗精神病藥物(FGAs)臨床應用期，抗膽堿能反應并不是臨床研究的重點。近年來，隨著新一代非典型抗精神病藥(SGAs)的問世，藥物在藥效得到提高的同時，大部分較嚴重的副反應得到了控制，而抗膽堿能反應作為部分新藥仍保有的副反應，其重要性進一步凸顯出來，國內外學者對于這一副作用的臨床研究逐年增多。

值得注意的是，這些相關研究多集中于不良反應的反饋和統計，部分研究著眼于其相關的機理實驗，對于臨床的明確診斷缺乏具體的量化手段，后續的治療亦少有系統的研究分析，多為臨床經驗報道。因此，筆者試圖用精神心理科臨床中常用的量表形式，對于抗精神病藥物抗膽堿能副作用的診斷和其中醫證型做一具體的量化，初步制訂兩者的量表，以期對這一副作用的臨床研究做一些有益的補充。

1 抗精神病藥物抗膽堿能副作用量表制訂

1.1 抗膽堿能副作用產生機理當前，臨床使用的抗精神病藥物以SGAs為主，與FGAs相比，其錐體外系癥狀、遲發性運動障礙等較嚴重的副作用均有明顯緩解。就作用機理而言，SGAs主要通過針對5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺(D2)受體來發揮抗精神病作用。但在規避了嚴重的副作用之余，它們仍不可避免地存在著多受體阻斷作用，會對5-HT系列受體、D系列受體、腎上腺素α1和α2受體、H系列受體、M系列受體等神經遞質受體產生較廣泛的影響，從而導致一系列輕微副作用的出現。人體內的膽堿能神經受體分為兩類，毒蕈堿型受體(M型)和煙堿型受體(N型)，與精神疾病認知癥狀及抗精神病藥物密切相關的主要是M型受體(包括M1～M5等亞型)。目前常用的SGAs藥物中，氯氮平、奧氮平對M型受體有著明顯的親和性，具備了抗膽堿能副作用的機理基礎，臨床上相關報道亦為多見[1,2]。M型受體所主導的生理效應主要包括腺體分泌，平滑肌收縮，血液組成，免疫反應等[3]，在人體內分布廣泛，對于消化道的各類運動作用尤其明顯。一般來講，抗膽堿能副作用的主癥主要包括口干、便秘、尿潴留、視物模糊、心動過速等。這些癥狀與精神疾病的癥狀表現和其他嚴重副作用相比問題較小，病情較隱蔽，因此醫務工作者們對其的重視程度有所欠缺。目前我國的《中國精神分裂癥防治指南》[4]中對于抗膽堿能反應的治療建議是：對癥處理，如用腸道軟化劑，瀉藥，補充含纖維較多的飲食，增加體液攝入，必要時減藥或停藥，這些手段雖然可以對患者的不適感有一些幫助，但很明顯無法真正滿足臨床的治療需求，達到患者及家屬的滿意標準。而明確的治療需要根植于明確的診斷，所以對抗膽堿能副反應作出確切的診斷和界定是非常重要的。

1.2 抗膽堿能副作用量表制訂思路目前就國內外研究而言，存在與抗膽堿能相關的量表主要是抗膽堿能藥物量表(ADS)[5]和抗膽堿能風險量表(ARS)[6]，它們均著眼于界定藥物的抗膽堿能風險程度而非患者的切身體驗。針對抗精神病藥物的抗膽堿能副作用量表更是目前研究的空白領域，因此筆者嘗試應用量表測評的方法，對其作一個有說服力，有鑒別力的量化評價。編制原則：①能夠體現抗膽堿能的特殊癥狀群，提供一個切實且較為準確的抗膽堿能副作用診斷；②結合抗精神病藥物有多受體結合的特點，排除其它受體作用對抗膽堿能作用的癥狀干擾；③考慮到患者群體的特殊背景，以他評量表的方式進行設計；④采用條目單一計分法，簡明且便于操作；⑤使其具有一定的信度、效度等心理測量工具的特點。編制過程：為了保證量表的明確指向性和較廣泛的普適性，我們將量表范圍限定于長期大量服用抗精神病藥物且副作用較多見的精神分裂癥患者?；谖以憾辔痪窨茖＜业墓ぷ鹘涷灒瑱z索了大量國內外抗膽堿能相關文獻，并結合了臨床上患者們的癥狀預調查，總結了含有25個項目的條目庫。在專家組內部組織討論之后，對條目庫中的條目進行了逐項評價和修改，修改內容主要包括：①去除了“中樞膽堿能反應”這一大類及相關條目，因嚴重的副反應需要立即停藥而非姑息治療；②對“頭痛、眩暈感”這一組癥狀和“惡心、腹脹”這一組癥狀分別進行了合并，因其容易合并出現且患者很難準確區分組內兩者的區別，嚴格鑒別的意義亦不大；③男性患者有陽痿表現，與其相對的女性患者有特征性的溢出性尿失禁，將該組癥狀作為性別對比項以保證評價的統一性。經篩選后條目精簡為18條(其中性別對比項每組2條，實際為17條)。關于評分方式的選擇，我們在“是/否”二項性和5階段“1～5”的Likert Scale等級評價形式當中經過反復討論，選擇了“是/否”二項性作為評分基礎，并以臨床癥狀與抗膽堿能反應的指向/重要程度作為各項的基礎分，以相關程度/抗干擾程度作為相乘系數的評分方法，作為量表研究的基礎，更加簡明實用，并保留有升級到Likert Scale版本的可能。

1.3 抗精神病藥物抗膽堿能癥狀陽性量表初稿及說明量表詳細說明：①重要程度：指該癥狀與抗膽堿能副作用聯系的密切度。如某患者在服用抗精神病藥物時，出現了視物模糊癥狀，基本可以明確指向為該藥物的抗膽堿能副作用，因此評級為A。又如患者出現了活動減退(鎮靜)表現，除精神分裂癥本身的陰性癥狀表現以外，患者合并服用的抗焦慮藥物、情感穩定劑等亦有此效果，不能判斷為該抗精神病藥物所引起，但所服用抗精神病藥物又明確存在這一抗膽堿能機理，故評級為B。②相關程度：指該癥狀與其它受體的關聯干擾程度。如認知損害，抗精神病藥物存在認知損害這一副作用，除膽堿能受體外， 5-HT等受體同樣存在類似效果，故不能完全排除其它受體副作用的干擾，評級為B，予系數0.5。③其他必要的說明：遲發性運動障礙嚴格來講屬于另一大類副作用范疇，但抗膽堿能對于該副作用有推波助瀾的效果，導致癥狀惡化[7]，故經討論后作為一個低評分項目選入。升高血糖項目因抗膽堿能可抑制胰島素分泌，與此類似。ECG異常主要包括抗膽堿能的特色改變：QT間期延長，P-R間期延長，T波低平或倒置[8]。④經過小范圍的樣本調查，該量表>10分時，患者即有明顯的抗膽堿能相關癥狀表現，并可以明確抗膽堿能的陽性診斷，排除其它藥物和受體作用的干擾，分數高低可以在一定程度上體現抗膽堿能反應的嚴重程度，因此確定了10分為陽性的界限。見表1。

表1 抗精神病藥物抗膽堿能癥狀陽性量表

2 抗精神病藥物抗膽堿能副作用的中醫證型量表制訂

2.1 抗膽堿能癥狀的中醫機理客觀地說，在古代先賢的著作中并沒有膽堿能神經這一事物的出現，也就更談不上抗膽堿能作用的傳統理論依據。不過，這并不妨礙我們用傳統的中醫思維來看待新出現的事物，從而尋找中醫診治的方法。目前中醫學術界對于抗膽堿能作用的認識，主要是通過其神經表現，和抗膽堿能藥物作用于人體的變化而來。如抗膽堿能表現出口干、口苦、便秘、心悸等熱象，所以可認為有強抗膽堿能作用的藥物為“熱性藥”[9]。從膽堿能和腎上腺素能神經的作用性質來看，膽堿能神經屬陰、寒、濕，主動(變)；腎上腺素能神經屬陽、熱、燥，主正(穩)[3]?；谶@些理論，似乎抗膽堿能是以“熱”或“陽”為代表的，但臨床上的患者們是否也是這樣的表現呢？當我們對有口干、便秘的抗膽堿能癥狀患者進行嚴格的中醫辨證的時候，卻發現了意外的結果：脈洪數，舌紅苔黃厚的實熱證患者極為少見，絕大多數表現為氣陰兩虛證及其分證型。雖然口干，但多見舌苔較薄而舌色暗淡；雖然便秘排便困難，但排便干濕不調、便溏現象多見。對于此類以虛象為主要表現的患者，筆者認為這當與慢性精神病情的長期維持和抗精神病藥物的作用機理有關。新病、猝病患者多陽證，久病、慢病患者多陰證。且抗精神病藥物通過拮抗各類受體緩解了患者的陽性癥狀表現，但事實上神經遞質通路需要正常工作方能起到類似于正常人的陰陽均衡作用，單一的阻斷性質作用會造成近似于攻伐的氣虛類效果，而長期使用藥物會逐漸加重這種負面影響。這也解釋了為什么拮抗“寒性”膽堿能神經的藥物會產生鎮靜類的效果。當然，除了虛象之外，膽堿能神經本身的“寒性屬陰”性質也是確切存在的，故拮抗膽堿能會造成陰分虧虛，較大一部分存在抗膽堿能反應患者的陰虛表現較氣虛更為明顯。因此，通過臨床抗膽堿能副作用癥狀群患者的分析，我們確立氣陰兩虛證為該類患者的主要證型，其余實熱、夾痰，陰陽兩虛證的患者數量較少(<5%)，不排除與個人體質相關的因素。

2.2 抗膽堿能反應氣陰兩虛證型量表制訂思路綜合國內中醫和中西醫結合治療抗精神病藥物副作用的報道來看，多半著眼于單一疾病/癥狀群，很少探討作用機理，對抗精神病藥物本身的關注亦不足。但我們的中醫同仁們對于便秘、口干等主癥的研究仍然具備非常高的價值，研究數量多，樣本量充足，治療手段多樣化(包括處方辨證，外用敷劑，耳穴、針灸等)，且嚴謹的中醫辨證并不罕見。應用國內知網、萬方、維普數據庫對相關文獻進行泛化搜索，共得到文獻90余篇，去除重復及綜述類文章，嚴格進行中醫/西醫分組對照實驗性治療的共49篇。進一步篩選以中醫為主，并存在具體辨證治療的共18篇，其中應用單一氣陰兩虛證型進行治療的共12篇，應用單一氣虛證型治療的2篇，兩者合計占總數的77.8%，從側面印證了使用氣陰兩虛作為主證型進行辨證的客觀性和實踐性。編制原則：①在抗膽堿能量表的條目基礎上加入中醫證型的篩選，增強兩者的聯系和共源性；②確立以氣陰兩虛證型為主要的診斷證型，并有效地把其它證型的患者予以鑒別排除；③為了中醫臨床治療的明確靶向，在氣陰兩虛證型內部建立細分證型的診斷系統；④采用以具備中醫診斷知識基礎的研究者為中心的他評量表，以確保診斷的可靠性；⑤采用漸進式評分法，以診斷證型的嚴重程度并便于評價療效；⑥使其具有一定的信度、效度等心理測量工具的特點。編制過程：經臨床研究結合文獻，確立氣陰兩虛證為主證型之后，課題組參考了其他疾病的現有氣陰兩虛證型判定標準和證型量表，包括但不僅限于糖尿病，干眼癥，干燥綜合征，慢性便秘和體質研究。綜合參考之余，我們在抗膽堿能的癥狀量表基礎上加入了相應的中醫四診癥狀參考，強化了氣虛證型和陰虛證型的差異化辨證，使兩者在體現明顯差異的前提下可以協調共存。由于目前國內外沒有類似的研究，所以該量表的探索型較強。

2.3 氣陰兩虛證及其分證型量表初稿及說明見表2。

表2 抗精神病藥物抗膽堿能副反應氣陰兩虛證型量表

各證型中，包含兼見、分屬癥狀≥4項的，舌脈表現≥2項的，符合該證型診斷，同時滿足氣虛、陰虛證兼見、分屬癥狀≥4項的，舌脈表現滿足其中任意一證型的，符合氣陰兩虛證診斷。均不滿足的，予其他證型診斷。為評定療效提供參考，各癥狀表現予以4級評分。舌脈方面，陽性者取中位數2分予以評定。量表詳細說明：①就該量表的臨床患者小樣本調查來看，患者被診斷為單一氣虛/陰虛證型或是氣陰兩虛的綜合證型時，三者的比例約為1∶2∶4。雖然這三者有著緊密的內在聯系，但細化證型之后的治療方案仍存在比較大的差異。本量表經過小樣本的臨床實踐，可以為三者提供合理的鑒別能力。②無/輕/中/重的四級評分，在有/無的情況下不影響證型的診斷，以確保限制行為能力的患者對證型診斷的干擾降到最低。癥狀輕重可以了解患者對自己癥狀認知的改善狀況，一般“輕”指癥狀對患者的生活沒有明顯影響，“中”指癥狀對患者的生活有一定影響，“重”指癥狀對患者生活影響明顯，難以忍受。舌脈方面，陽性者取中位數2分予以評定。

3 結語

無論是西醫還是中醫，醫學就其本質而言，是一門延長患者壽命，同時提高患者生存質量的科學。如何在完成這些工作的同時，進一步規范化、量化，以期減少誤診誤治，為患者提供更好的服務是我們畢生的研究方向，所研究的抗膽堿能反應量表和中醫氣陰兩虛證型量表也是在此基礎上構建的。小樣本研究表明，這2個量表均可以起到預期的診斷和辨證分型作用，但由于現行研究條件的局限性，它們還缺乏大樣本的數據支撐，歡迎中西醫同仁們可以進一步將其應用于實踐從而檢驗它們的可靠性和實用性。