四聯(lián)療法序貫半夏瀉心湯治療青年人Hp感染性CAG臨床觀察

丁雪菲 喬 楠 李 婷 滑永志 奚肇宏 夏軍權(quán)△

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)是臨床上常見的消化系統(tǒng)慢性病之一，自1978年世界衛(wèi)生組織(WHO)專家會(huì)議將CAG列入胃癌前狀態(tài)以來，對(duì)其的防治研究受到了世界各地消化學(xué)界的廣泛重視。目前研究認(rèn)為，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是CAG最重要的病因，Hp感染后可出現(xiàn)慢性非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎(萎縮、腸上皮化生)、異型增生及癌變。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活飲食習(xí)慣發(fā)生改變，以及幽門螺旋桿菌檢查和胃鏡檢查的逐漸普及，使得青年人Hp感染性CAG的發(fā)病率、檢出率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。但目前專門針對(duì)青年人Hp感染性CAG的臨床研究較少。本研究采用鉍劑四聯(lián)療法序貫中藥湯劑半夏瀉心湯加減治療青年人Hp感染性CAG，觀察臨床療效。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料抽取2018年2月—2019年6月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科就診的青年人Hp感染性CAG患者68例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組34例。治療組中男18例，女16例；平均年齡(37.26±4.69)歲；病程(6.29±3.18)個(gè)月。對(duì)照組中男19例，女15例；平均年齡(38.91±3.90)歲；病程(6.59±2.98)個(gè)月。2組年齡、性別以及病程等資料比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡以及組織學(xué)診斷參考《2017年中國慢性胃炎共識(shí)意見》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)胃鏡快速尿素酶試驗(yàn)或病理組織學(xué)或13C呼氣試驗(yàn)確診Hp感染。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《2017年慢性萎縮性中醫(yī)診療共識(shí)意見》[2]并結(jié)合患者的實(shí)際病情進(jìn)行辨證。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～44歲，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，男女不限，自愿配合治療，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷疑有癌變的患者；妊娠期、哺乳期或近期計(jì)劃妊娠的婦女；患有精神疾病的患者；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或伴有感染的患者；其他不符合研究要求的患者。

1.4 治療方法2組患者均予幽門螺桿菌鉍劑四聯(lián)療法根除Hp治療，藥物包括奧美拉唑腸溶膠囊(常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950086，規(guī)格20 mg/粒)，20 mg/次，2次/d(餐前)；膠體果膠鉍膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058476，規(guī)格50 mg/粒)，150 mg/次，3次/d(餐前)；呋喃唑酮片(天津力生醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字H12020160，規(guī)格0.1 g/片)，0.1 g/次，3次/d(餐后)；阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦公司，國藥準(zhǔn)字H20003263，規(guī)格0.5 g/粒)，1.0 g/次，2次/d(餐后)，注：青霉素過敏者換服克拉霉素緩釋片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031041，規(guī)格0.5 g/片)，0.5 g/次，2次/d(餐后)，療程2周。療程結(jié)束4周后予復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)結(jié)果示陰性。對(duì)照組繼續(xù)采用葉酸片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020215，規(guī)格5 mg/片)和替普瑞酮膠囊(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20092656，規(guī)格50 mg/粒)口服，葉酸片用法：5 mg/次，3次/d，替普瑞酮用法：50 mg/次，3次/d。治療組給予中藥湯劑半夏瀉心湯加減口服。半夏瀉心湯加減：黨參15 g，黃連3 g，黃芩6 g，法半夏6 g，干姜3 g，陳皮6 g，炙甘草6 g；其中濕熱重者加白花蛇舌草15 g，薏苡仁15 g，蒼術(shù)6 g；偏陽虛者加桂枝5 g，益智仁15 g；偏陰虛者加石斛15 g，北沙參15 g；兼有血瘀者加丹參15 g，莪術(shù)10 g；情志失調(diào)、肝氣郁滯者加合歡花6 g，郁金10 g。水煎服，每日1劑，早晚分服，200 ml/包，2包/d。藥物均由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥房提供。療程為6個(gè)月。記錄治療前后患者的癥狀體征及胃鏡病理組織學(xué)結(jié)果。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候積分參照《2017年慢性萎縮性中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》中“中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則”[3]制定相關(guān)癥狀評(píng)分評(píng)價(jià)主癥積分、次癥積分。主要癥狀包括胃脘疼痛(脹痛、隱痛、刺痛、灼痛)、脹滿、痞滿，癥狀分為無、輕、中、重4級(jí)，分別記0、2、4、6分。次要癥狀包括噯氣、胃脘灼熱感、少食、惡心嘔吐、畏寒、反酸以及口中異味(口苦以及口臭等)，按照癥狀輕重分為無、輕、中、重，按照級(jí)別依次記 0、1、2、3分；肢體乏力、胸悶、痛處拒按、氣短懶言、大便性狀改變，無以上癥狀則為0分，有相關(guān)癥狀則為1分。比較治療前后患者主癥、次癥以及總積分的改變。

1.5.2 臨床療效參照《2017年慢性萎縮性中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》和《2017年中國慢性胃炎共識(shí)意見》中標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)估：治愈：典型癥狀以及體征消失，療效指數(shù)超過95%；顯效：基本癥狀、體征改善較明顯，95%>療效指數(shù)≥70%；有效：典型癥狀以及體征有一定程度改善，70%>療效指數(shù)≥30%；無效：基本體征以及癥狀無任何改善甚至更加嚴(yán)重，療效指數(shù)低于30%。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 胃鏡病理組織學(xué)療效參照《2017年慢性萎縮性中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》和《2017年中國慢性胃炎共識(shí)意見》制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。2組患者治療前后均行胃鏡進(jìn)行病理檢查。療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：炎癥不再呈現(xiàn)活動(dòng)征象，好轉(zhuǎn)較明顯且恢復(fù)至輕度，腸上皮化生、腺體萎縮以及異型增生癥狀完全消失；顯效：炎癥基本治愈，典型臨床體征如腺體萎縮等顯著減輕；有效：病變面積下降超過一半以上，炎癥以及典型臨床體征有一定程度改善；無效：相關(guān)檢查顯示沒有任何改善。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候積分比較2組患者治療前積分(主癥、次癥以及總積分)沒有顯著差異(P>0.05)。2組患者治療后的中醫(yī)證候積分包括主癥積分、次癥積分和總積分均明顯降低(P<0.05)，其中治療組次癥以及總積分比對(duì)照組更低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 (例，

2.2 2組患者臨床療效比較治療后，治療組臨床總有效率為91.18%，對(duì)照組臨床總效率為70.59%，2組臨床療效比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.3 2組患者胃鏡病理組織學(xué)療效比較治療后，治療組的胃鏡病理組織學(xué)總有效率為91.18%，對(duì)照組的胃鏡病理組織學(xué)總有效率為79.41%，2組胃鏡病理組織學(xué)療效比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者胃鏡病理組織學(xué)療效比較 (例，%)

3 討論

CAG是消化系統(tǒng)臨床常見病，長(zhǎng)期研究表明其與胃癌發(fā)病關(guān)系密切，WHO將其定為癌前病變。以往認(rèn)為CAG的發(fā)病一般在中年以后，與年齡的增長(zhǎng)成正比，是老年人的常見疾病。但目前CAG最新的共識(shí)意見指出Hp感染是CAG最重要的病因[2]。研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可損傷胃黏膜屏障,通過影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路,刺激上皮細(xì)胞增殖和修復(fù),誘導(dǎo)上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,是胃癌形成的重要因素[4]。隨著環(huán)境的破壞、生活方式飲食結(jié)構(gòu)的改變，以及尿素呼氣試驗(yàn)、電子胃鏡、快速尿素酶試驗(yàn)等檢查手段的普及，青年人(WHO定義年齡分段15～44歲)中Hp感染性CAG發(fā)病比例逐年升高，且發(fā)病特點(diǎn)及病因病機(jī)方面與老年人有顯著區(qū)別，因?yàn)槠浠疾∧挲g較低，加之青年人生活節(jié)奏較快，工作壓力大等因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，遠(yuǎn)期癌變惡化風(fēng)險(xiǎn)較高，故其有更高的臨床診治價(jià)值。

目前西醫(yī)上對(duì)CAG(包括青年人CAG)的治療主要包括，Hp陽性者予根除Hp治療，此外給予抑酸藥、胃黏膜保護(hù)劑、促動(dòng)力藥、消化酶制劑、葉酸及維生素等，但未能從根本上逆轉(zhuǎn)胃黏膜的萎縮。部分患者反復(fù)出現(xiàn)胃痛胃脹，同時(shí)伴隨納差乏力、口中異味、大便時(shí)干時(shí)稀等癥狀，有時(shí)西藥難以奏效。眾多學(xué)者期望從中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)で笸黄啤ＥR床研究表明中醫(yī)對(duì)CAG的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)并獲得了較好的療效，不僅能顯著改善患者的臨床癥狀，還能夠延緩患者胃部黏膜的萎縮速度，甚至完全改善患者的萎縮癥狀[5]。但目前的臨床研究中，專門針對(duì)青年人Hp感染性CAG的研究較少。

中醫(yī)并無CAG病名，一般根據(jù)癥狀將其歸屬于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”等脾胃疾病范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于此類疾病的記載，如《靈樞·邪氣臟腑病形》云：“胃病者，腹脹，胃脘當(dāng)心而痛。”又如《素問·至真要大論》曰：“太陽之復(fù),厥氣上行……心胃生寒,胸膈不利,心痛痞滿。”另外，對(duì)于病因病機(jī)，古典醫(yī)學(xué)中也有所記載，如《脾胃論》言：“或飲食失節(jié)，寒溫不適，所生之病，或溏泄無度，或心下痞悶，腹脅脹，口失滋味，四肢困倦，皆傷于脾胃所致而然也”。如《醫(yī)學(xué)正傳·胃脘痛》云：“致病之由，多由縱恣口腹，喜好辛酸，恣飲熱酒煎煿，復(fù)餐寒涼生冷，朝傷暮損，日積月深……故胃脘疼痛”。如《壽世保元·嘈雜》曰：“夫胃為水谷之海，無物不受。若夫濕面魚腥、水果生冷，以及烹飪不調(diào)，粘滑難化等物，恣食無節(jié)，朝傷暮損，而成清痰稠飲，滯于中宮。故為嘈雜噯氣吞酸痞滿，甚則為翻胃膈噎，即此之由也。”又如《雜病源流犀燭·胃病源流》所云：“胃痛，邪干胃脘病也……惟肝氣相乘為尤甚，以木性暴，且正克也。”目前中醫(yī)認(rèn)為，CAG的主要病因包括飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外邪侵襲、脾胃素虛、勞倦過度等，病機(jī)特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜[6，7]。太陰濕土之脾與陽明燥土之胃同處中焦，互為表里，常相累為病，脾陽易虛，胃陰易虧，脾胃同病則見寒熱錯(cuò)雜之證。Hp作為一種致病微生物，屬于中醫(yī)“邪氣”的范疇，早期邪氣侵襲，以邪實(shí)為主，久之邪氣深入，正氣損傷，脾虛運(yùn)化失職，濕熱釀生，后期久病入絡(luò)，虛實(shí)夾雜[8]。Hp感染性CAG患者服藥周期長(zhǎng)，病程遷延，正氣耗損，導(dǎo)致正氣不足。“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足又易受寒暑濕燥邪氣、生冷辛辣肥甘飲食等多種病理因素的侵襲，同時(shí)青年人生活工作壓力大，情志失調(diào)，勞倦過度，思慮傷脾或肝郁犯脾，又易邪滯為害，從而導(dǎo)致虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜。故治療時(shí)應(yīng)注意寒熱平調(diào)、辛開苦降、攻補(bǔ)兼施。

半夏瀉心湯出自《傷寒論》，為仲景所創(chuàng)辛開苦降的經(jīng)典方劑。方中法半夏為君藥，味辛性溫而燥，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)之效，《主治秘要》云：“燥胃濕，化痰，益脾胃氣，消腫散結(jié)，除胸中痰涎。”臣藥為干姜、黃連、黃芩，干姜味辛性熱，長(zhǎng)于溫中散寒、健運(yùn)脾陽，《珍珠囊》載：“干姜其用有四：通心陽，一也；去臟腑陳寒痼冷，二也；發(fā)諸經(jīng)之寒氣，三也；治感寒腹痛，四也。”黃連、黃芩味苦性寒，清熱燥濕解毒。佐以黨參補(bǔ)脾益氣，陳皮理氣調(diào)中；炙甘草調(diào)和諸藥兼能補(bǔ)脾和胃，為使藥。全方共奏辛開苦降、寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)之功。研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過調(diào)整胃癌前病變大鼠胃黏膜中表皮生長(zhǎng)因子受體和B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白表達(dá)，恢復(fù)細(xì)胞增殖和凋亡平衡，起到逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用[9]。研究表明半夏瀉心湯可通過改善胃癌前病變大鼠胃黏膜P13k/Akt/mTOR等相關(guān)指標(biāo)使HIF-1α的表達(dá)降低，由此提高P53水平，減低Bcl-2的表達(dá)，達(dá)到治療或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用[10]。另有研究提示半夏瀉心湯治療CAG的作用機(jī)制可能與白介素、環(huán)氧化酶-2、MAPK級(jí)聯(lián)激活、ERK蛋白磷酸化等生物學(xué)途徑有關(guān)[11]。

臨床治療中，根據(jù)患者的具體證候，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，辨證與辨病相結(jié)合，加減配伍對(duì)癥施治。其中濕熱重者加白花蛇舌草、薏苡仁、蒼術(shù)健脾利濕清熱，研究表明白花蛇舌草部分成分、薏苡仁油具有抗腫瘤活性[12-14]，蒼術(shù)有抑制胃酸分泌、抑制胃組織炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)、提高胃黏膜血流量、促進(jìn)胃排空等作用[14]。偏陽虛者加桂枝、益智仁溫脾通陽，研究提示桂枝在抗腫瘤、鎮(zhèn)靜、抗焦慮方面有藥理活性[15]，益智仁具有抗腫瘤、抗應(yīng)激等作用[16]。偏陰虛者加石斛、北沙參滋陰益胃，藥理研究表明石斛、北沙參具有增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、改善胃腸功能等作用[17，18]。兼有血瘀者加丹參、莪術(shù)活血祛瘀，二者均有抗腫瘤、抗炎作用[19，20]。情志失調(diào)、肝氣郁滯者加郁金、合歡花疏肝解郁，二藥具有抗抑郁作用，同時(shí)郁金有抗腫瘤活性[20，21]。

本研究結(jié)果表明，四聯(lián)療法序貫半夏瀉心湯加減治療有利于改善青年人Hp感染性CAG患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)萎縮或腸上皮化生有改善作用，對(duì)于減緩CAG向早期胃癌進(jìn)展有積極意義。本研究尚有不足之處，樣本量尚不夠大，胃鏡檢查過程中受操作者的主觀影響，活檢取材部位不夠精確，局限于胃竇，數(shù)量較少。后期將進(jìn)一步規(guī)范操作，增加樣本量，如條件允許，可行多部位定標(biāo)活檢，堅(jiān)持對(duì)患者的遠(yuǎn)期隨訪，以期更好地發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)青年人CAG的治療優(yōu)勢(shì)。