使用唑來膦酸骨質疏松患者拔牙窩愈合的前瞻性研究

張非煜 劉 林 董 堅 左 健 矯 杰 殷 戩 呂亞林

雙膦酸鹽類藥物已經成為治療重度骨質疏松癥(osteoporosis,OP)的一線藥物，唑來膦酸(zoledronic acid,ZA 商品名密固達)為靜脈用第3 代雙膦酸鹽制劑，每年靜脈用藥一次即可有效的預防病理性骨折，但是用藥后有發生雙膦酸鹽類藥物相關頜骨壞死(bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)的風險。因為唑來膦酸2009 年引入國內關于藥物相關頜骨壞死的研究對象都是腫瘤患者[1]，目前缺少老年骨質疏松患者拔牙后發生唑來膦酸相關頜骨壞死的前瞻性臨床觀察資料，本研究期望能為使用唑來膦酸的老年骨質疏松患者的拔牙治療提供指導。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013 年1 月～2018 年1月在首都醫科大學附屬北京安貞醫院內分泌科的診斷為骨質疏松需要拔牙的老年患者79 人，其中45例使用唑來膦酸(密固達)治療的患者為試驗組，年齡60～83 歲，平均(74±7)歲。男性17 人，女性28 人。試驗組唑來膦酸至少靜脈滴注1 次以上，療程未完的患者每年持續治療。密固達的成品藥100ml 液體中含5mg 唑來膦酸，常規每年使用一次，使用三年后停藥。試驗組最長用藥三年，最大累積劑量15mg。用藥一年(即5mg)的有10 例，用藥兩年(即10mg)的有13 例，用藥3 年(即15mg)的有22 例。對照組為未使用密固達的34 例老年骨質疏松拔牙患者，年齡60～87 歲，平均(74.6±5.7)歲。男性9 人，女性25 人。對照組患者口服鈣爾奇D 和骨化三醇。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 年齡超過60 歲的骨質疏松患者，使用唑來膦酸(密固達)一年以上，每次5mg(100ml)靜脈滴注1 次，滴注時間至少15min 以上。骨質疏松的診斷標準依據中華醫學會原發性骨質疏松癥診治指南[2]，測定骨密度降低程度≥2.5 個標準差。

1.2.2 排除標準 (1)長期(>3 月)服用其它雙膦酸鹽類藥物；(2)患有其它的骨代謝疾病；(3)全身情況或局部情況有拔牙禁忌；(4)有頜骨放療史；(5)腫瘤、高鈣血癥或者Paget’s(變形性骨)病；(6)服用抗凝藥物。

1.3 評價指標 包括軟組織創面愈合、骨組織影像學檢查和術后疼痛情況及有無感染四方面。軟組織創面愈合分為：A 軟組織完全覆蓋骨面，無紅腫等慢性炎癥表現；B 軟組織不能完全覆蓋骨面，無紅腫等慢性炎癥表現；C 軟組織不能完全覆蓋骨面，仍有紅腫、流膿等慢性炎癥表現。骨組織曲面斷層片影像分為：A 牙槽窩輪廓清晰，拔牙窩內骨密度較周圍骨密度低；B 牙槽窩輪廓不清，拔牙窩內骨密度與周圍骨密度一致；C 牙槽窩輪廓不清，拔牙窩內骨密度與周圍骨密度不一致；D 出現死骨。局部疼痛情況記錄采用國際疼痛視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS)具體描述。

1.4 評價方法和質量控制

1.4.1 患者情況記錄 由接診醫生記錄患者全身狀況，包括年齡、性別；高血壓、心臟病和糖尿病的病史；吸煙或飲酒生活習慣；口腔內修復體和牙周情況；需要拔除的患牙的牙位和患牙牙周情況。牙周情況包括：松動度、牙周袋深度PD 和牙齦出血指數BI。由負責統計的醫生對數據進行整理分析和統計。內分泌醫生記錄隨時報告骨折事件，每3 個月做骨指標檢測，每年做骨密度檢測。

1.4.2 拔牙干預 由同一位口腔頜面外科醫師完成所有拔牙操作，常規消毒、麻醉，用持續輕巧的楔力和輕微的旋轉動作讓牙挺刃端進入牙槽窩，切斷牙周韌帶并壓縮牙槽骨，牙齒松動后用牙鉗拔除；遇多根牙時先用高速渦輪機分根，再實施上述拔牙操作，牙齒拔除后，徹底搔刮拔牙窩至血液充盈，無菌紗布壓迫30 分鐘。所有患者都未采用敲擊方法拔牙，拔牙窩都未進行縫合。

1.4.3 抗生素和漱口水使用 術前術后給予抗生素和漱口水。術前3 天和術后3 天給予抗生素和漱口水(拔牙24h 后刷牙、漱口)。頭孢地尼膠囊口服，每次0.1g，一日3 次；替硝唑片口服，每次1g，一日1 次；復方氯已定含漱液漱口，每次10ml，早晚刷牙后含漱。

1.4.4 軟組織愈合 分別于拔牙術后1 周、術后10 周和術后6 月觀察并記錄拔牙窩軟組織愈合情況。

1.4.5 骨影像檢查 分別于術后1 周、術后10 周和術后6 月，由同一放射科技師采用相同參數對患者行拔牙窩曲面斷層片骨影像檢查以確定骨組織愈合情況。

1.4.6 疼痛指數 分別于牙拔除術后1 天、術后1 周和術后4 周記錄患者疼痛指數VAS。

1.5 設備和器械 高速渦輪機(西諾德，德國)，拔牙器械(瑞典)，口腔曲面斷層片機(普蘭梅卡，芬蘭)。

1.6 統計方法 對兩組患者的軟組織愈合指標、骨組織愈合(即骨曲面斷層片影像)指標和VAS值進行χ2檢驗。采用logistic 回歸分析兩組患者的性別、年齡吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病和心臟病牙周病、修復體和多根牙與軟組織和骨組織觀察指標C 或D 的相關性。

2.結果

2.1 患牙情況 試驗組45 例患者中，前牙(單根)和后牙(多根)分別為19 例/26 例，上頜和下頜分別為20 例/25 例；對照組34 例患者中前牙(單根)和后牙(多根)分別為17 例/17 例；上頜和下頜分別為20 例/14 例。試驗組牙松動度I 度及以上和牙齦BI 出血指數大于等于2 的例數分別是11 例/11 例，對照組牙松動度I 度及以上和牙齦BI 出血指數大于等于2 的例數分別是12 例/7 例。

2.2 BRONJ 患者情況 試驗組出現1 例I 期骨壞死患者，該患者83 歲，女性，有吸煙和飲酒習慣，有高血壓病，無冠心病、無糖尿病。用藥3年，停藥1 年。義齒修復需要拔牙，患牙為右下第一磨牙殘根，經治牙無根尖炎，不松動，PD 最深為3mm，BI 指數0，拔牙時距首次用藥4 年。拔牙窩軟組織一直未完全愈合，2 年后復查仍有瘺道，但無主觀癥狀，診斷為雙膦酸鹽類相關性骨壞死(BRONJ)I 期。應用復方氯已定漱口1 周并定期臨床隨訪，拔牙后第五年軟組織瘺道仍未完全愈合，瘺道口針眼大小按壓有膿性分泌物。

2.3 BRONJ 相關因素分析 以出現BRONJ為陽性指標，做logistic 回歸分析結果表明患者年齡、性別；高血壓、心臟病、糖尿病吸煙、飲酒牙位牙感染牙的松動度、牙周袋深度PD 和牙齦出血指數BI 與骨壞死發生無顯著相關性。繼而以出現10 周組C 為陽性指標做logistic 回歸分析，以上因素與C 指標之間無顯著相關性。兩組患牙情況按照前牙和后牙，上牙和下牙，感染牙和非感染牙做分類統計，無統計學差異。

2.4 軟組織愈合 術后即刻，試驗組和對照組拔牙窩表面為血液充盈。術后1 周，對照組拔牙窩表面較平坦，基本為牙齦黏膜覆蓋，拔牙窩周無紅腫等現象。試驗組有10 例拔牙窩未完全充滿肉芽，拔牙窩口輕微紅腫。術后10 周，試驗組有5 例拔牙窩骨面尚少量暴露，軟組織未完全覆蓋，牙齦黏膜紅腫、流膿等炎癥表現(圖1)；對照組多數拔牙窩軟組織表面平坦，為牙齦黏膜覆蓋(圖2)。術后6 個月，兩組拔牙窩表面大多數完全為牙齦黏膜覆蓋，試驗組有1 例牙齦上按壓可見一針眼大小的瘺道少量溢膿，黏膜無紅腫。

圖1 拔牙后10 周試驗組軟組織未能完全覆蓋

圖2 拔牙后10 周對照組軟組織表面平坦，牙齦黏膜覆蓋

2.5 骨組織愈合 觀察術后即刻、術后1 周試驗組及對照組曲面斷層片上均可見清晰拔牙創輪廓；術后10 周，對照組曲面斷層片影像為牙槽窩輪廓不清，拔牙窩骨密度與周圍骨密度一致，新形成的骨小梁和鄰近未受創傷區的骨小梁相連接，并使兩者變得不可區別(圖3)；而試驗組10 例牙槽窩輪廓清晰，拔牙窩骨密度與周圍骨密度明顯不同(如圖4)；術后6 個月：對照組拔牙窩與周圍骨組織密度較接近；試驗組有5 例拔牙窩輪廓清楚，骨密度較周圍骨組織密度不同，有拔牙窩骨密度低，也有骨質密度低和骨質密度高的混合出現，為成骨不良的表現。

圖3 拔牙后10 周對照組曲面斷層片顯示拔牙窩骨密度與周圍骨密度一致

圖4 拔牙后10 周試驗組牙槽窩輪廓清晰

2.6 愈合指標的統計分析 采用卡方檢驗分析，試驗組和對照組拔牙窩軟組織的愈合數據，二者在術后1 周、術后10 周具有統計學差異。拔牙后1 周和10 周使用唑來膦酸骨質疏松患者拔牙窩軟組織愈合都較不使用唑來膦酸的骨質疏松患者軟組織愈合差，但是在拔牙后6 個月兩組無差異(表1)。

表1 使用或不使用唑來膦酸骨質疏松患者拔牙后軟組織的愈合情況

試驗組和對照組拔牙窩骨影像數據統計結果顯示，試驗組術后10 周和6 月骨影像表現為拔牙窩骨密度與周圍骨密度的不一致，即C 指標出現。術后10 周和術后6 月試驗組比對照組骨影像差，具有統計學差異(表2)。

表2 使用或不使用唑來膦酸骨質疏松患者拔牙后骨影像

試驗組和對照組拔牙后VAS 值的統計結果顯示，在各個時間點兩組的VAS 值沒有統計學差異。使用唑來膦酸骨質疏松患者拔牙后的疼痛狀況和未使用的骨質疏松患者拔牙后的疼痛狀況無差異(表3)。

表3 使用或不使用唑來膦酸骨質疏松患者VAS

3.討論

唑來膦酸是一種強效含氮雙膦酸鹽，其咪唑環上含有兩個氮原子，是目前已知作用較強的雙膦酸鹽，能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，具有抑制惡性腫瘤骨轉移和防治骨質疏松的作用，我國2009 年引入后多用于治療癌癥骨轉移、骨質疏松和Paget’s 病[3]。文獻統計[4,5]，骨質疏松的患者使用該藥能夠降低脊椎骨折發生率40～70%，髖骨骨折發生率20～50%，非脊椎類骨折15～39%，大大改善患者生活質量。唑來膦酸是高極性的藥物，吸收快，與骨有高度親和力，在骨組織中半衰期較長，可存留數年之久，而頜骨受藥物影響的時間可能更久。很多研究表明與身體其他骨骼相比[6,7]，頜骨的代謝更新快，有文獻估計[4]，停藥后持續影響骨質的時間阿倫膦酸10 年，利賽膦酸7 年，唑來膦酸6 年，而對于頜骨，骨質受影響的時間應該更長。近年來，美國牙醫聯合會[5](American Dental Association ADA)提出建議不停藥進行拔牙手術，也是因為藥物的沉積作用，停藥并不能避免副作用BRONJ 的發生。

3.1 骨質疏松患者使用唑來膦酸后拔牙窩BRONJ 的發生率低 2003 年最早有文獻報道雙膦酸鹽相關頜骨壞死(BRONJ)[8]，其后相關病例報道愈來愈多。BRONJ 的定義是有雙磷酸鹽藥物治療史，口腔內出現暴露的死骨超過8 周，且頭頸部區域無放射治療史。較多研究認為BRONJ 的發生與所使用雙膦酸鹽的種類、累積劑量、用藥方式及時間長短有關，含氮雙膦酸鹽比不含氮雙膦酸鹽、靜脈用藥比口服用藥更易發生頜骨壞死[9]。近年有學者對255 名腫瘤患者使用唑來膦酸前拔牙和使用唑來膦酸后拔牙BRONJ 發生率進行6 年臨床觀察，研究表明如果不采用預防措施，使用唑來膦酸后拔牙患者的BRONJ 發生率增加[10]。多數研究者認為唑來膦酸使用后BRONJ 發生率高，骨質疏松患者也一樣。但是本研究預測骨質疏松患者唑來膦酸相關BRONJ 發生率較癌癥患者可能低。首先，與腫瘤患者比較，老年骨質疏松患者全身狀況更好；其次骨質疏松患者藥物累積劑量低，如本研究中使用的注射用唑來膦酸(商品名密固達)，100ml 液體中含5mg 唑來膦酸，試驗組最長服用時間是三年，最大累積劑量是15mg。此種雙膦酸鹽的藥物應用劑量，癌癥患者使用遠大于骨質疏松患者，癌癥患者是每月輸4mg，或每季度輸4mg，連續使用三年。所以腫瘤患者三年最大累積劑量可以達到144mg。本研究結果發現，45 例試驗組患者中只有1 例發生輕度的骨壞死，這與我們的預測一致，也與近期發表的綜述總結的結論一致[11]，腫瘤患者雙磷酸鹽類藥物使用后骨壞死的發病率是1%～15%；老年骨質疏松患者雙膦酸鹽類藥物使用后骨壞死的發病率僅為十萬分之一到萬分之一；普通人群骨壞死的發生率則低于十萬分之一。

3.2 骨質疏松患者使用唑來膦酸拔牙后出現BRONJ 的相關危險因素 logistic 回歸分析，表明用藥次數，首次用藥距拔牙的時間；患者的全身狀況年齡、性別、BMI 指數和吸煙、飲酒習慣和口腔衛生與骨壞死指標之間沒有明顯相關性。可能是因為試驗組例數有限，BRONJ 發生率低，未能發現有相關因素。若想得到骨壞死的危險因素，應該建立風險評估模型，進行大樣本的多中心試驗。

3.3 骨質疏松患者使用唑來膦酸后拔牙窩愈合差 牙槽骨為全身骨骼系統中變化最活躍的部位，破骨細胞的活動造成不斷的破壞和吸收，和成骨細胞的活動使其不斷新生，成就了牙槽骨很強的修復能力。拔牙窩的完全修復，平均所需時間為2.5～3.0 個月[1]。本研究研究對象為老年骨質疏松患者，將牙槽骨愈合指標觀察時間點設定在拔牙后1 周、10 周和6 月，拍曲面斷層片記錄骨的愈合，臨床觀察記錄軟組織愈合。拔牙術后10 周顯示兩組軟組織的愈合指標有差異，但是術后6 月兩組軟組織愈合沒有差異，說明試驗組的軟組織拔牙窩愈合慢。試驗組拔牙窩的10 周和6 月骨影像結果發現，多例拔牙窩骨密度有減低的表現，甚至有骨質密度低和骨質密度高的混合出現，總體表現為拔牙窩內骨密度與周圍骨密度的不一致。通過對軟硬組織愈合觀察指標的統計，我們發現骨質疏松患者使用唑來膦酸后拔牙窩的骨組織愈合差，并且軟組織愈合慢。說明雙磷酸鹽在頜骨內的沉積對頜骨骨愈合質量是有影響的，沒有BRONJ 癥狀的頜骨同樣不健康，頜骨修復能力下降。

BRONJ 的發病機制可以描述為以下過程：雙磷酸鹽服用后會沉積在修復改建頻繁的頜骨內，可以直接損害骨組織細胞導致微小的骨損害或骨裂隙，而破骨細胞功能受到抑制無法修復微型骨損害。拔牙后牙周組織中會產生炎性細胞因子，繼而一系列炎癥反應，使得組織降解蛋白酶可以促進雙膦酸鹽在牙槽骨中的釋放，抑制了血管形成并延誤了中性粒細胞、巨噬細胞和原始破骨細胞遷移聚集，抑制了肉芽組織形成和組織愈合。破骨細胞和成骨細胞的平衡破壞導致骨壞死，同時釋放出來的雙磷酸鹽抑制黏膜角化細胞的增殖導致死骨暴露[11]。本研究中骨質疏松患者的BRONJ 發生率低，可能是因為骨質疏松患者全身狀況好，抗生素和漱口水的使用降低了局部炎癥程度，而骨質疏松患者雙膦酸鹽的藥物應用劑量和累積藥量又遠遠低于癌癥患者，導致最終釋放的雙膦酸鹽很少。但是，釋放的雙膦酸鹽也使得骨組織愈合差和軟組織愈合慢，軟組織愈合慢的原因可能是雙膦酸鹽抑制血管形成、肉芽形成、組織愈合和黏膜角化細胞增殖造成的。

3.4 拔牙干預 本研究采用的是不停藥，同時進行拔牙干預。研究組內有經驗的口腔頜面外科專家參與處理可能出現的各種并發癥。BRONJ 的發生通常與牙槽外科手術有關，例如拔牙或者牙槽突修整；與牙周手術相關，例如牙冠延長術或者齦下刮治術；甚至無口腔治療史卻出現BRONJ 的病例報告[12,13]；國內也有病例報道重度牙周炎的骨質疏松患者使用密固達后雖然無口腔治療史但是出現BRONJ[14]。可以解釋為唑來膦酸會干擾破骨細胞胞內通道，導致骨壞死發生，抑制成骨細胞，骨生理性再塑能力下降，對微骨折失去修復能力。頜骨是體內唯一通過牙齒直接暴露于外界環境的骨骼，牙周病和牙髓炎等牙源性感染常影響牙槽骨。如果存在微骨折，同時骨修復能力喪失，那么就可能發展為骨壞死。雖然有不拔牙就出現BRONJ 的情況，現在的共識是BRONJ 是與患者的拔牙或者牙槽骨的手術有關的[11]，完全沒有手術操作而出現的頜骨骨壞死少見。

3.5 口腔預防措施的重要性 2009 年美國口腔頜面外科協會將BRONJ 分為5 期[15]，風險期：使用雙膦酸鹽類藥物的患者無暴露壞死骨和臨床癥狀；0 期：沒有暴露壞死骨，但有非特異性癥狀或放射影像學改變；Ⅰ期：有暴露壞死骨，但無明顯臨床癥狀；Ⅱ期：病變局限在牙槽骨內，死骨暴露并有紅腫疼痛等臨床癥狀，伴或不伴口內瘺管形成；Ⅲ期：病變超出牙槽骨范圍，死骨出現伴疼痛、感染，并至少有1 種下述表現，如病理性骨折、口外瘺道，骨質溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。本研究中只有1 例試驗組骨質疏松患者拔牙后出現BRONJ 的I 期，與拔牙遵循微創原則，使用抗生素控制感染有關

雙膦酸鹽引起的骨質改變遍及整個骨骼系統，從本研究結果可以看出，未現BRONJ 癥狀的頜骨可能同樣不健康。總之，應做好早期預防，使用唑來膦酸前，做好用藥前的口腔準備才是最重要措施。所以本課題組建議使用唑來膦酸之前先行口腔預防性治療；拔牙遵循微創的原則，使用抗生素控制感染。

4.結論

使用唑來膦酸的老年骨質疏松患者拔牙后骨組織愈合差，軟組織愈合慢。為減低骨壞死風險，建議使用唑來膦酸之前先行口腔預防性治療；拔牙遵循微創的原則，使用抗生素控制感染。

特此感謝美國華盛頓大學牙學院張海副教授在課題設計上給予的細心指導！