阿司匹林對拔牙術后出血影響的meta 分析

范偉偉 王彥亮 周稚輝 陳 冰

心血管疾病(CVD)包括心肌梗死(MI)，冠心病(CHD)，卒中和靜脈血栓栓塞癥(VTE)等，近年來已是中國和發達國家居民首要死因，高于腫瘤等疾病，甚至預計未來將成為全球人民的首要死因。而在心血管疾病的一、二級預防中，抗血小板藥物發揮著關鍵作用。

阿司匹林因其具有解熱抗炎鎮痛作用而被廣泛應用于臨床，近年來甚至發現其能減少阿爾茨海默病[1]和前列腺癌[2]等疾病發生。此外阿司匹林還能抑制血小板聚集而達到抗凝效果，因而作為臨床最常用抗血小板藥物應用于心血管疾病的預防和治療中。但其抑制血小板聚集也會引起出血時間延長和原發性止血延遲等副作用。而抗血小板治療的多為老年患者，他們多因齲病、牙周病等口腔問題需行拔牙治療。對于拔牙前是否停用或減量使用阿司匹林，正成為口腔醫生經常面對和亟待解決的問題[3]。而對于長期服用阿司匹林患者拔牙術前是否停藥及具體停藥時間目前仍存在不少爭議[4-5]。因此，本研究希望通過系統評價和Meta 分析的方法探討拔牙術前是否停用阿司匹林的必要性和影響。

1.材料與方法

1.1 檢索策略 系統檢索中國知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方及中國生物醫學文獻數據庫等4 個中文數據庫和Pubmed、Web of Science(WOS)、Cochrane 圖書館等3 個外文數據庫，并對納入文獻的參考文獻也進行追索。英文檢索詞包括：aspirin、acetylsalicylic acid、anticoagulant、tooth extraction、dental surgery、hemorrhage、bleeding；中文檢索詞包括：阿司匹林、乙酰水楊酸、拔牙、出血等。檢索時限均為建庫至2019 年9 月15 日。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型：臨床隨機對照試驗(RCT)；(2)語種：中文或英文；(3)干預措施：觀察組為拔牙術前不停用阿司匹林患者，對照組則為那些未接受阿司匹林治療的患者(也未使用過其他抗凝藥物)或那些拔牙前已暫停阿司匹林治療的患者或服用安慰劑的患者；(4)各組至少包含10 名患者；(5)結局指標：拔牙術后出血時間、出血并發癥發生率等。拔牙術后出血并發癥標準為：常規留院觀察并有效止血后，患者仍出現不可控出血，需自行或返回醫院通過另咬紗布、縫合或其他方法(填塞膠原蛋白、明膠海綿等止血材料、氨甲環酸漱口等)止血。

排除標準：(1)無法獲取摘要和全文的文獻；(2)研究對象的受試操作并非以拔牙為主；(3)綜述、會議論文、病例報告、動物試驗研究等文獻類型；(4)除阿司匹林外同時聯用其他抗血小板或抗凝藥物(如華法林、氯吡格雷等)的試驗；(5)重復發表的文獻；(6)無法提取有效數據的文獻。

1.3 資料提取及質量評價 依據上述納入與排除標準，兩名評價員獨立檢索數據庫，通過閱讀文獻題目和摘要完成初篩，隨后閱讀文獻全文篩選出相關文獻。若出現意見分歧，則通過討論解決。如果爭議持續存在，則咨詢相關專家以達成共識。再提取錄入文獻期刊名稱、第一作者、發表時間、研究對象特征、研究樣本量、阿司匹林劑量、干預措施、結局指標等數據資料并制成表格。對納入文獻采用Cochrane 偏倚標準進行文獻質量評價，評價結果分為3 個等級，即A 級(低度偏倚)、B 級(偏倚風險不清)和C 級(高度偏倚)。

1.4 統計分析 采用RevMan5.3 軟件進行統計分析。分類變量數據采用比值比(odds ratio,OR)，連續性變量則采用均數±標準差()表示。分析前先用I2檢驗檢測納入文獻異質性，若各研究具有同質性或異質性較小(I2<50%和P> 0.05)，采用固定效應模式計算；若各研究異質性較大(I2> 50%或P<0.05)，則需分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型。隨后對文獻數據進行Meta 分析并計算95%可信區間(95%confidenceinterval，95%CI)。

2.結果

2.1 納入文獻基本情況 根據文獻題目和摘要，7 個數據庫中檢索得相關文獻488 篇，隨后全文閱讀，依據排除標準，排除文獻481 篇，最終納入文獻7 篇[3,6-11]，包括2 篇中文文獻和5 篇英文文獻。7 項研究共納入患者549 例，其中觀察組278 例，對照組271 例。阿司匹林劑量有2 篇納入文獻不詳，另五篇劑量范圍從75 毫克/天至325 毫克/天，多數文獻劑量在75～150 毫克/天。納入研究的一般情況詳見表1。

2.2 文獻質量評價 納入文獻的質量評價結果顯示七篇文獻均為B 級，即偏倚風險不清，其偏倚風險主要來源于隨機分配方法、分配方案隱藏及盲法設計等方面(見表2)。

2.3 拔牙術后出血并發癥發生率 納入文獻中有5 篇統計比較了兩組術后出血并發癥發生情況，其中一篇試驗兩組均無術后出血情況發生，對相關數據進行meta 分析(見圖1)，由于異質性檢驗結果I2=0%，P=0.85，提示異質性低，故采用固定效應模型，其結果顯示，觀察組術后出血并發癥發生率(11.2%)高于對照組(6.6%)，但差異無統計學意義(觀察組vs 對照組OR=1.93；95%CI：0.85-4.40；P=0.12)。

表1 納入文獻基本情況表

表2 納入文獻偏倚風險評價表

圖1 阿司匹林對拔牙術后出血并發癥發生率影響的森林圖

2.4 出血時間 納入的7 篇文獻中有4 篇統計比較了兩組拔牙術后出血時間差異，對其進行meta分析(見圖2)，由于異質性檢驗結果I2=31%，P=0.22，提示異質性低，故采用固定效應模型。其結果表明，拔牙術前不停用阿司匹林的患者術后出血時間顯著延長(觀察組vs 對照組MD=1.61；95%CI：1.46-1.77；P<0.00001)，但仍在正常出血時間范圍(1～4.5 分鐘)內。

3.討論

圖2 阿司匹林對拔牙術后出血時間影響的森林圖

當前，阿司匹林作為抗血小板藥物已廣泛應用于心血管疾病(CVD)的預防與治療中。其凝血機制主要是通過促使血小板環氧化酶COX 發生不可逆性乙酰化，抑制前列腺素H2的合成，從而使血栓素A2合成受阻，而血栓素A2正是血小板凝集所必需的。因而，阿司匹林通過防止血小板凝集并避免血栓形成而發揮其抗血小板活性。此外，阿司匹林還能抑制血小板釋放反應[12]。過往行外科手術等有創操作時,通常要求患者術前停藥以降低術中和術后出血風險，有研究顯示不停藥術中出血風險可增加1.5 倍[4]。但近年來的研究結果顯示，術前停藥會增加心腦血管意外風險，包括急性心梗，急性卒中等致命風險[5]，因此近年來的觀點更傾向于在不停藥情況下進行拔牙術。本Meta 分析共納入7個研究，均為臨床隨機對照試驗，其結果顯示拔牙術前不停用阿司匹林的患者術后出血時間顯著延長(P<0.00001)，但仍在正常出血時間范圍(1～4.5分鐘)內，而試驗兩組拔牙術后出血的發生率無統計學差異(P>0.05)。且7 篇文獻并未有出血后引發諸如失血過多、血腫、休克、死亡等嚴重并發癥的報告，也未有術后栓塞情況發生。所有術后局部出血的患者均通過局部填塞膠原海綿、棉卷壓迫止血、縫合術、纖維蛋白黏合膠等手段有效止血。

本Meta 分析納入的七個研究中，除2 篇文獻口服阿司匹林劑量不詳外，另五篇劑量范圍從75毫克/天至325 毫克/天，但多數文獻劑量在75～150 毫克/天，與臨床實際應用相符合，在此范圍內能獲的較理想療效和較小毒性。而Duygu G 的研究[8]中將觀察組細分為75～100 毫克/天和150～300 毫克/天兩亞組，結果表明每日服用阿司匹林的劑量從75 毫克到300 毫克不等，這個劑量差異不影響出血時間結果，分析原因可能與高劑量反而會因抑制前列環素的產生而降低阿司匹林作為抗血小板藥的有效性有關。而Brennan MT 的研究[11]設計為健康人拔牙術前2 天至術后2 天服用阿司匹林，每日劑量325 毫克，結果表明沒有跡象顯示單牙拔除要停用阿司匹林。由于僅兩篇文獻部分采用劑量150～300 毫克/天和325 毫克/天這樣的高劑量，且試驗設計存在較大差異，對高劑量阿司匹林患者拔牙前是否停藥仍需審慎對待。

研究結果表明拔牙術前不停用阿司匹林并未顯著增加術后出血風險，盡管會延長出血時間，但仍在正常出血時間范圍內。而對拔牙創行局部止血處理后均取得理想效果，因此我們建議不要在拔牙前停用阿司匹林，不少研究結果也支持本觀點[13,14]。而且拔牙術前停藥造成抗血小板治療的中斷,可能增加心血管事件發生的風險，甚至停藥后可能會發生血小板聚集反彈現象，即環氧化酶COX 活性恢復促使血栓素A2合成增加，纖維蛋白溶解，從而使得大量血小板聚集及血栓形成。此類血栓并發癥起病急，常可引發急性心肌梗死、急性卒中甚至死亡等兇險病情，對患者造成極大危害[15]。因此服藥者停藥后的血栓風險通常高于不停藥者。美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協會(AHA)發布的指南指出,阿司匹林只有在出血風險遠高于心臟保護作用時方可停藥[16]。若有特殊情況必須停藥，應加以限制在3 天以內。因為阿司匹林療法停藥4 天及以上其血栓栓塞事件發生的風險將顯著增加。如典型的二次中風發作通常發生在停藥后的第8～10 天。且中途停藥后重大心腦血管事件發生的風險將增高3倍。而阿司匹林停藥和血栓形成事件之間的平均時間為10.7 天，這與血栓素A2水平達到峰值的時間相一致。冠心病患者及其高危人群僅在若繼續服藥其嚴重出血風險絕對大于動脈血栓栓塞性疾病發生風險時,才建議術前停藥[17]。而對于非冠心病僅預防性阿司匹林用藥患者,通常拔牙術前不建議停藥。患者若斷續使用阿司匹林，其發生再梗死的風險也遠高于規律服藥者。因此，相比拔牙術后出血并發癥的風險,阿司匹林停藥造成的栓塞對患者危害性相對更大[18]。

對于上述meta 分析結果，由于本研究仍存在以下局限性(1)納入文獻數量較少，僅7 篇文獻，且樣本量偏小；(2)納入文獻僅中英文文種，存在其他文種的研究未被納入的可能性；(3)多數納入研究僅報告了是否出血或出血時間，而未報告具體出血量，且方法學質量的差異以及測量出血時間和出血量的技術不同而導致各研究存在異質性；(4)各文獻阿司匹林劑量不同，拔牙前阿司匹林停藥時間不同，及拔牙難度、拔除牙數量不同等因素都可能影響了研究結果；上述結論仍需更多高質量研究予以驗證。

4.結論

當前證據表明，拔牙術前不停用阿司匹林并未顯著增加術后出血風險，盡管會延長出血時間，但仍在正常出血時間范圍內。因此我們建議不要在拔牙前停止使用阿司匹林，因為風險遠大于其收益，但有必要加強術前篩查和術后止血措施。而由于本研究存在一定局限性，研究結論仍需審慎對待。