微針的重點專利技術及發展趨勢分析

張萌 王瑋 郝星

摘要：通過微針在皮膚上可以創造微米級藥物運送通道，進而對人體進行透皮給藥。近年來微針被廣泛應用于美容、醫療給藥及組織檢測等生物醫學領域。本文對微針的重點專利技術進行研究，并對其技術發展趨勢做了分析。

關鍵詞：微針;專利技術;發展趨勢

引言

微針，一般指通過微細加工工藝制造，直徑和長度都在微米級別的針狀結構。將微針穿刺皮膚的角質層，在皮膚上可以創造微米級藥物運送通道，而后藥物通過藥物運送通道滲入皮膚真皮層的毛細血管網，隨血液循環直達治療靶位，從而實現足量、快速給藥的目的[1]。近年來微針技術發展迅速，微針也廣泛應用于美容、醫療給藥及組織檢測等生物醫學領域。

本文對微針領域的專利申請進行了檢索，通過關鍵詞標引，對微針的重點專利技術和技術發展趨勢進行了總結分析。

一、全球范圍和中國國內專利申請量趨勢

利用微針實現透皮給藥的概念由1976年ALZA公司首次提出，20世紀90年代隨著微制造工藝的進步，微針的應用逐漸得到發展和推廣。1998年微針被證實可用于透皮研究，由此微針的制造及其在藥物傳遞系統應用受到了廣泛關注[2]。由上圖可以看出，正是從20世紀末，尤其進入21世紀初，微針領域的專利申請量出現了跳躍式發展。經過10余年的平穩期，從2011年開始又因為新技術的誕生（例如MEMS微針等）[3]，專利申請量出現了幾次快速增長的時期，雖然中間偶爾有回落，但整體還是呈上升趨勢。國內的微針給藥技術起步較晚，國內的專利申請量直到2010年前后開始才有了較快的發展，且呈現出逐年上升的趨勢，到2013年專利年申請量突破了100件，2018年專利年申請量接近200件，說明微針技術在國內得到了越來越多的重視，也具有很大的發展空間和市場需求。需要說明的是，由于專利申請從申請到公開需要經歷一年到三年不等的時間，因此2018年以后的數據尚無真正的參考意義。

二、微針的重點專利技術和發展趨勢

微針有實心針和空心針兩種類型，具有微流通道的空心微針可用于長期連續大劑量給藥，并且可以結合流體泵以實現更加靈活的給藥方式，應用前景更加廣泛。近年來MEMS加工工藝中的光刻與刻蝕技術被用于微針制造，促進了微針產業的快速發展。CN201811599386.7[4]公開了一種微型空心硅針管陣列及其制作方法，充分利用SOI硅片的特點，結合MEMS工藝的優勢，制作出帶有儲液結構的微型空心硅針管陣列。基于MEMS加工工藝制作出的微針，大幅增加了微型空心硅針管陣列的面密度，適合大批量生產，降低了制作成本。

微針的材料主要包括金屬、硅、陶瓷、聚合物等。金屬材料具有很好的剛度，不易破碎，是應用最廣泛的微針材料。但金屬微針成本較高，制作異平面空心微針較困難。

硅材料的性能優異，成本低，在MEMS領域具有重要地位，制作工藝技術比較成熟。硅微針主要利用各向同性和各向異性刻蝕的工藝制成，可制成異平面實心、空心微針和同平面實心、空心微針。CN201410253151.8[5]發明了一種單晶硅空心微針結構的制作方法，利用硅片材料，用單晶硅各向異性腐蝕液對硅片進行腐蝕，在上表面形成微針結構。雖然硅微針的制造方法成本低且工藝簡單，但是硅材料的生物相容性并不理想，不具備生物可降解性，且具有易碎的特性，在刺入皮膚過程中操作不當如果出現針體斷裂，可能對人體造成危害。

絲素蛋白微針也是微針的一個重要分支。絲素蛋白為聚合物高分子材料，對生物體的相容性好，力學性能優異，刺入皮膚后，外層載藥絲素蛋白快速釋放，內層載藥絲素蛋白緩慢持續釋放，可彌補單一微針釋藥不易控制的不足。蠶絲蛋白作為一種天然的蛋白，具備獨特的機械性能、良好的生物相容性和生物可降解性。CN201711299062.7[6]公開了一種蠶絲微針及其制備方法，將蠶絲溶液經化學交聯劑處理后利用微模板法制備蠶絲微針，再用水蒸氣處理進行物理交聯，制得的蠶絲微針強度更高，韌性和穩定性也更好。

仿生學被科學家廣泛應用于航空、航海、工業以及生活多個領域。同樣，仿生學也有被用于微針的實例。蚊子能在人們毫無知覺的情況下穿透皮膚完成血液的吸食，歸結于蚊子嘴的結構特點，蚊子下唇演化成的外鞘稱為喙，在喙背部的唇槽內包藏有上唇、一對上顎、一對下顎和舌特化而成的6根細長的口針。CN201210057371.4[7]公開了一種仿蚊子嘴空心微針陣列，通過研究蚊子吸血的原理，仿制蚊子口器的結構并模擬其吸血行為，研制出針孔孔徑與蚊子嘴相仿的空心異平面空心微針，可用于無痛微創采血。

分層或分段式微針是微針的另一個發展方向，不僅可以攜帶多種不同的藥物，而且大大提高藥物釋放的有效性。CN201611265832.1[8]公開了一種分段式可溶性微針，針體至少包括針基部和針尖部，整個針體中只有針尖部包埋有效藥物成分，針尖部能夠進入到真皮層，在真皮層處釋放所需要的有效藥物成分。當為多層結構以上的時候，微針可以攜帶多種不同藥物同時釋放，針尖部可以攜帶誘導性藥物，針尾可以攜帶增強性藥物，使得可溶微針能夠進行分層次和批次的藥物釋放。

三、結論

近年來隨著科技的發展和對專利申請的重視程度不斷提升，我國在微針領域的專利申請總量已直追發達國家。由本文對微針的重點專利技術進行分析可以發現，微針產品的制備和應用水平與材料微加工技術和生物醫藥產業的技術水平密切相關，而目前我國的微制造業和生物醫藥產業起步晚、基礎薄弱，使得國內的微針產業尚不完備，與發達國家仍然存在著一定的差距。而且國內的專利創新主體主要是高校和科研機構，專利轉化率相對低，導致國內產品的市場占有率不高。參照微針技術在國外的發展歷史，我國政府應加大對公司研發的扶持和鼓勵，加強高校和科研機構與公司的進一步合作，尤其是推動上游微加工制造業以及下游生物醫藥產業的發展，形成完整的產業鏈，并及時敏銳地捕捉市場動向，進行前沿技術的創新，促進微針技術在我國得到更快更好的發展，造福更多的患者。

參考文獻：

[1] 唐鼎. 人造微針與生物微針研究進展，醫學美學美容，2015年第6期，P1004-1005

[2] 萬展 等. 微針透皮給藥系統應用研究進展，藥學實踐雜志，2012年第2期，P86-88

[3] 曹玉田 等. MEMS微針的最新研究進展，微納電子技術，2011年第48卷第9期，P577-582

[4] 宋培義 等. 一種微型空心硅針管陣列及其制作方法. CN201410253151.8 公開日：2019年5月24日