三維打印人工骨專利分析

王田

（國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京100160）

1 引言

每年，因交通事故、自然災害、運動損傷等意外事件而引起骨缺損的人數逐漸增加，此外老齡化問題也帶來了各類骨科疾病。其中骨移植是常見的治療骨缺損的有效方式之一，隨著科技的進步，人工骨已經逐漸由原來的自體骨發展到了同種異體骨。理想的骨植入材料要求具有很好的生物相容性、可降解性、一定的孔隙率和力學性能，并能與缺損部位良好匹配，進而能夠達到后期促進細胞增長、快速修復的目的。三維（3D）打印是一種依據3D 模型數據將材料采用逐層堆積、疊加的方式制備成3D 實體材料的過程，也被稱為增材制造技術。3D 打印技術能夠充分利用各種類型的材料，如聚合物[1]、陶瓷[2]、金屬[3-5]和復合材料[6-7]等，并能夠得到所需特定結構，例如致密的、多孔結構等，其已經廣泛應用于航天、電子、醫療、食品等諸多領域。3D 打印技術能夠一次成型，精確控制、產品匹配度高，因此其在生物醫學領域引起了極大的關注，特別是利用3D 打印技術制備骨移植材料[8-9]。

2 3D 打印人工骨

3D 打印技術在人工骨的制備過程中，建立起能夠與患者受損部位吻合的植入體，實現個性化治療[10]，同時制備過程逐漸完善，制作條件日趨成熟，常規的制備工藝為：首先對骨損傷部位進行模型建立，通過CT 掃描獲取數據，進行三維結構的重塑，并將數據傳輸至3D 打印機，然后通過選擇合適的材料建立植入體初步，之后經過添加生長因子等手段進行生物活化，最終得到人工骨支架。例如，邵惠鋒[11]通過圖像處理技術和3D 打印技術制造與骨缺損相匹配的骨修復支架，大大縮短了支架的制造時間，同時，實現了對骨缺損的個性化定制修復。

理想的人工骨材料能夠提高骨移植愈合率，減少并發癥，因此需要其具備以下特征：良好的生物相容性、可控的降解速率、優異的力學性能、制備方法簡單、與缺損部位匹配度高、呈三維多孔結構等。目前，3D 打印人工骨的發展也主要集中于植入體性能的提升方面[12]。現階段3D 打印人工骨制備已經能夠達到制備匹配度較高、力學性能好、生物相容性好、可根據需求進行藥物緩釋的效果。

人工骨所用原料可以分為以下幾類：①天然生物材料，如殼聚糖、膠原等；②金屬材料，如不銹鋼、鈷鉻鉬合金、鈦鎳合金等；③可降解高分子材料，如聚乳酸、聚乙酸等；④生物陶瓷材料，如羥基磷灰石、磷酸鈣等，其中金屬材料、高分子材料、生物陶瓷材料是較為普遍使用的原料。

隨著技術的發展，出現了較多的復合材料，而且為了提高修復能力以及有針對性地進行治療，還添加了各種生長因子、細胞和藥物。根據選擇的原料不同以及具體加工的需求，選擇不同的3D 打印技術，例如過程簡單、原料易于運輸、可選材料種類多、精度較差、速度較慢的熔融沉積技術；精度高、快捷、用途廣泛、需支撐結構、成本高的立體光固化技術；以金屬、石膏主要原料，無需支撐，材料利用率高，表面粗糙，工藝復雜的選擇性激光燒蝕技術；對材料影響小、無需支撐、直接使用、原料選擇范圍小、表面粗糙的分層實體制造技術。張平生[13]以PCL 為基體，加入雞蛋殼粉（ES）和多壁碳納米管（MWCNTs），納米羥基磷灰石（n-HA），并結合選擇性激光燒結技術打印制得三維多孔復合骨支架，該方法能快速高效地制備內部結構復雜的形體，但是精度略低，且小于10 mm 的形體成型較困難。

3 3D 打印人工骨專利分析

3D 打印技術在人工骨制備上的應用國外研究起步較早，其在2001—2011 年期間就已經進入了技術的平穩發展期，申請量基本保持平穩增長，到了2012 年申請量開始出現快速增長的趨勢。而對于國內而言，涉足于該領域的時間相對較晚，在2002 年之前處于空白時期，直至2002—2012年申請量開始穩步提升，眾多高校、科研機構的研究開始萌芽，2013 年申請量開始快速增長。

目前，美國是擁有3D 打印人工骨專利最多的國家，其研發技術領先、實力雄厚，其次是韓國和德國。美國在3D打印人工骨方面的研究主要集中于3D 打印軟件、制備方法、材料的選取以及人工骨的修復能力提升方面。而韓國，3D打印人工骨在其整形行業中發展較為迅速。國外3D 打印人工骨技術的研發以公司為主，其中Therics 公司、Biomet 醫療設備公司、強生公司的研發比較活躍，技術水平也相對較高。位居第一位的麻省理工大學是3D 快速成型技術的發源地，其對于3D 打印技術在生物材料領域應用的研究也同樣獨占鰲頭。但是對于中國而言，目前3D 打印制備人工骨還處于研發階段，申請人多集中在高校、科研機構等研發機構，相比較于國外而言，公司所占比例較少。

根據技術的發展，選取了4 篇典型專利對其進行分析。麻省理工大學的公開號為US5490962A 的專利，屬于3D 打印領域在生物醫療方面的早期的研發申請，該發明采用固體自由形式構建用于組織工程的醫療裝置，其可以構建適合個體患者、個體細胞類型或器官結構的裝置，以達到特定的生物活性劑組合物梯度和結構，并將藥物遞送到再生部位，并且可以根據個體患者的需要進行定制。通過逐層打印制備了多通道柱狀植入體，該通道能夠在后期植入后有助于血管和細胞的生長。美國強生公司的公開號為US5662158A 的專利，屬于3D 打印領域在生物醫療方面的早期的可工業化生產的申請，但是其尚未達到依據需求制備完全契合的植入體，需經過兩步制備，首先制備模具，進一步制備所需植入材料，技術相對復雜。西安交通大學的公開號為CN1368386A 的專利，屬于中國3D 打印領域在生物醫療方面的早期研發申請，意味著3D 打印人工骨技術開始穩步發展，其是針對人體骨骼的內徑結構，經過人工骨的仿生CAD建模技術的加工和處理，建立內孔模型，經過分層、加支撐等數據處理，在快速成型機上采用特制的生物可降解材料制造出骨骼外形模具、內腔（骨髓腔）模具和人工骨骼內孔三維構架，同時，在成型過程中，植入骨生長因子等生物活性物質，在空隙出添入常溫可成型生物可降解基體材料，制造出人工生物活性骨骼。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的公開號為CN101862230A 的申請，屬于中國3D 打印領域在生物醫療方面的飛速發展時期的申請，其公開了通過3D 打印技術逐層打印，得到具有復雜內部結構、能夠承載多種藥物，有一定的藥物釋放調控能力，可以根據患者病原菌的藥敏試驗加載合適的藥物的人工骨（即個體化治療）。可見，該領域的關注重點不僅僅是在匹配度、生物相容性、與自體骨的相似度，更多的開始關注植入材料所帶來的安全隱患等問題，也就是說更加注重安全性、治療性的考慮。

對于3D 打印人工骨的專利申請，目前國內外均處于高速發展的時期，對于骨移植材料的要求也越發精益求精，更傾向于能夠得到完美復制人體骨骼的結構、功能的人工骨，實現更好的治療效果。

4 展望

隨著技術的發展，三維打印在生產中定制形狀、定制結構、可調節成分等方面取得了驚人的進步。但是，對于3D打印人工骨仍然存在一些挑戰，例如，由于天然骨組織具有多層次結構，因此如何更加精確地模仿天然骨組織的結構成為亟待解決的問題；為了適應不同骨組織結構，對其力學性能的要求越發嚴格等。但是隨著技術的不斷進步，這些問題將有望被逐一攻破，更好地造福于飽受病痛折磨的患者。