中樞神經系統表面鐵沉積癥1例并文獻復習

胡雅婷，梁治平，張君臣，徐武華

(1.暨南大學醫學院附屬廣州市紅十字會醫院 a.康復醫學科(神經內科二區); b.放射科，廣東 廣州 510220; 2.貴州醫科大學 臨床醫學院，貴州 貴陽 550004)

中樞神經系統表面鐵沉積癥(superficial siderosis of the central nervous system, SSCNS)是一組因含鐵血黃素在腦干、小腦、脊髓及部分腦神經等表面沉積所致的神經系統損害綜合征。該病自首次報道至今雖有112年歷史，但因臨床罕見，且既往只能經尸檢病理確診，國內首例生前診斷病例報道僅見于2007年[1]。該病的臨床癥候群極不典型，誤診及漏診現象經常發生。為減少此類現象發生，現報告1 例我院近期診治的SSCNS個案，并結合文獻，探討其可能的病因、發病機制和早期識別要點。

1 臨床資料

1.1發病情況 患者女，63歲，退休職工。因“反復頭痛4年，伴行走不穩3年，聽力下降半年”于2019年10月9日收入院。患者于4年前無明顯誘因出現雙側頂部、枕部及顳部非搏動樣的陣發性脹痛和頭皮發麻感，每次持續數十分鐘至數小時不等，自服“心腦舒通”可稍緩解。3年前開始出現進行性加重的雙下肢乏力和行走不穩，呈“鴨步樣”左右搖擺且易跌，并有兩次白天走平路時跌倒史。半年前又漸出現雙耳聽力進行性下降，但無明顯耳鳴、頭暈、視覺模糊、一過性黑朦、頭痛、惡心嘔吐等癥狀。自起病以來，上肢活動正常，無明顯性格、主觀認知、飲食和二便等方面的異常。患者已婚已育，否認高血壓病史和家族史。個人史、月經史無特殊。

1.2體格檢查 血壓120/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 意識清晰，對答切題，語調稍頓挫，呈吟詩樣。記憶力稍下降，以近事記憶為主。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，未見K-F環。雙眼球向上運動稍受限，未見眼球震顫，雙耳聽力粗測下降，Rinne試驗(+)，Weber試驗居中，余顱神經檢查無異常發現。雙上肢肌張力和肌力正常，雙下肢肌張力稍高，肌力Ⅴ-級。指鼻準，輪替動作可，雙側跟-膝-脛試驗欠準確，閉目難立征的睜眼及閉眼均為陽性。感覺系統和四肢腱反射正常，左Babinski’s征(±)，雙Hoffmann征(+)。內科檢查無明顯異常發現。

1.3輔助檢查 三大常規、出凝血時間、生化全套、炎癥指標等大致正常。心電圖、心臟超聲及腹部超聲均未見異常。顱腦MRI檢查：符合中樞神經系統表面鐵沉積癥影像學特點(見圖1)。行腰椎穿刺術腦脊液(CSF)壓力正常，外觀清亮，細胞及生化均未見異常。簡易智力狀態量表(MMSE)評分23分。

圖1 顱腦MRI檢查 a～d.分別展示的T2WI序列和SWI序列上側裂池、腦干及小腦位置腦表面呈線狀排列的低信號(箭頭)。e～f.為患者前后循環的MRA增強影像，均未見明顯的動脈瘤、血管畸形和顱內動脈硬化與狹窄

1.4診療經過 根據其臨床表現和MRI影像確診為SSCNS，并給以神經營養類藥物和神經康復等對癥治療后，癥狀稍好轉出院。

2 討 論

在MR技術普及之前，SSCNS一直被視為一種罕見中樞神經系統疾病，并一度被臨床定義為感音性耳聾、小腦性共濟失調、脊髓病、癡呆和慢性蛛網膜下腔出血相關聯綜合征等一系列疾病癥候群[2]，并直接導致迄今為止國外報道的確診病例不足300例[3]，而國內不足30例。現有的文獻資料表明，該病的男性發病率明顯高于女性(男∶女=2∶1)，無明顯的種族和地域差異[4]。個案報道雖見于各個年齡段，但中老年人群的發病率更高，其中50～69歲人群約為0.21%，69歲以上人群為1.43%[5]。Wilson等[6]根據含鐵血黃素沉積的部位將其細分為兩大亞型：①沉積主要分布在大腦皮質表面的皮層型(cortical superficial siderosis, cSS)，臨床上主要表現為頭痛，局灶性神經功能缺陷，暫時性局灶性神經發作和認知障礙[7-8]。②沉積主要累及腦干、小腦及脊髓或顱頸交界處的幕下型(infratentorial superficial siderosis, iSS)，臨床上往往表現為行走不穩及聽力下降等。iSS型又可根據腦出血與否再細分為iSS 1型(病史和神經影像學均無腦出血證據)和iSS 2型(至少在神經影像學上存在明確的顱內自發出血或外傷性顱內出血)。

目前已知，SSCNS病因多種多樣。薈萃分析1908～2006年期間確診的270例SSCNS患者后發現，特發性或病因不明確者約占35.2%(95/270)，而在175例病因明確的個案中，中樞神經系統腫瘤(包括現癥腫瘤及腫瘤切除史)是最常見的病因，約占20.7%(56/270)；其次是頭部和背部外傷(13%)和顱內和(或)脊髓動靜脈畸形或動脈瘤(9%)，其他較少見的原因包括神經外科術后相關性出血(7%)、臂叢神經損傷(6%)、腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)(3%)和慢性硬膜下血腫等[4]。但隨著神經影像學技術的發展和對CAA認識的加深，越來越多的證據顯示CAA可能是SSCNS，尤其是cSS的主要病因[9-10]。而一項基于美國社區中老年人群(50～89歲)的頭顱MR、淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描與載脂蛋白E(APOE)基因分型的相關性研究證實，SSCNS患者腦內的淀粉樣蛋白負荷遠高于正常人群，且與APOEε2型基因過表達密切相關[5]，鑒于CAA患者也存在腦內高負荷的淀粉樣蛋白沉積，并經常性出現有或無癥狀性的多發腦葉微出血，因此，CAA經常是cSS的上游病因，并共同促成部分快速進展型癡呆的發生和發展[11]。

SSCNS患者尸檢及術中可見特征性的病理改變：肉眼可見軟腦膜、腦皮質表面和室管膜內層呈棕褐色及蛛網膜下腔粘連，鏡下可見含鐵血黃素沉積、軟腦膜纖維化及巨噬細胞聚集, 伴有神經元脫失、神經膠質增生、脫髓鞘改變及胞內的膠質纖維酸性蛋白小體[12]。早先通過向兔髓腔反復注射少量自體洗滌紅細胞成功復制出了SSCNS病理[13]。眾所周知，將游離鐵及時轉化成鐵蛋白是神經系統的一種自我保護性機制。進一步研究發現，在后顱窩腦組織中更為豐富的Bergmann膠質細胞在上述保護機制中扮演著重要的角色，當游離鐵過多或超出了其轉化能力時，即可誘導一系列的氧化應激反應，進而引發包括神經元丟失，膠質細胞過度增生以及脫髓鞘樣病理改變[5, 14]，這也是含鐵血黃素沉積更容易出現于位置較低的后顱窩腦組織表面，其誘導的病理改變并不完全與腦出血量和出血部位匹配的主要原因[6, 15]。

目前國內外仍缺乏公認的SSCNS診斷標準。雖然感音性耳聾、小腦性共濟失調和錐體束征長期被視為該病的臨床三聯征，但并非所有患者均有上述典型表現，癡呆、膀胱功能障礙、嗅覺喪失、瞳孔不等大、感覺異常、眼外肌麻痹、頸肩痛、坐骨神經痛、下運動神經元癥狀等也屢見于報道[16-17]。隨著MRI逐步成為SSCNS的主要確診手段，含鐵血黃素沉積信號在T2WI 序列上可表現為分布在小腦、腦干、腦神經、大腦半球、脊髓等結構表面的線樣低信號影。因鐵的磁敏感性高，磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)檢查已成為當前確診SSCNS最有力的輔助檢查手段， 其經典線樣或放射狀低信號影不僅有助于早期識別含鐵血黃素沉積和分布，還為上游病因的尋找(如CAA)以及病理機制的明確提供強有力的線索[18]。最近Charidimou等[10]首次根據大腦皮層含鐵血黃素沉積的部位提出了一項可預測腦出血復發的MR評分系統，該系統以T2WI序列上相鄰腦溝的線樣低信號為評定依據，≤3個計1分，>3個計2分，兩個半球分別計算，累積總分為4分。采用該系統對313例CAA患者進行平均2.6年的隨訪驗證研究發現，0～4分的腦出血年復發率分別為5%、6.5%、13.5%、16.2%和26.9%(HR=3.19；95%CI=1.77-5.75)。遺憾的是，該系統并未在國內臨床廣泛應用。鑒于CAA患者可同時存在動脈粥樣硬化和動脈炎危險因素，同時或先后出現缺血性和出血性卒中，而臨床上普遍采用抗血小板藥物或抗凝藥進行缺血性卒中的一、二級預防，為此我們認為，該評分系統在國內臨床推廣將有助于指導上述藥物科學、合理的應用，減少反復出血的幾率。

從本例患者的MR影像看，其含鐵血黃素沉積主要分布于腦干及小腦表面，與其臨床表現的小腦受損癥征(吟詩樣言語和步態不穩等)和腦干受損癥征(聽力下降和輕微錐體束征等)相吻合，而其MRA并未顯示明確的動脈瘤、腦血管畸形和嚴重的動脈硬化征象，同時臨床癥狀高峰期抽取的腦脊液標本中也未檢測出新鮮或皺縮的紅細胞，因此，我們認為該患者可能為特發性SSCNS，并符合Wilson D分型標準中的幕下型影像學特點[6]。值得注意的是，本例患者也無明確的腦出血史，但其長達4年反復發作的頭痛，不排除為微量腦出血所致。盡管前述的流行病學調查顯示SSCNS初始疾病多種多樣，但在病理機制上均或多或少地與中樞神經系統內的出血、滲血或漏血有關，之所以仍會出現如此多原因不明的特發性SSCNS，我們認為可能與臨床上對該病的認識不足；缺乏統一的診斷標準；腦出血后過多依賴CT(而不是對鐵沉積更敏感的MR，尤其是SWI)檢查隨訪；部分無癥狀性反復、微量腦出血患者并未進入醫療程序；該病病史普遍較長(4個月～30年)[19]且早期癥狀輕微，MR首檢率和隨訪率都不高以及腦組織對含鐵血黃素的吸收度存在較大的個體間差異等因素有關。結合文獻以及本例個案的診治過程，未來臨床存在以下情況時：①既往有可追溯的中樞神經系統內出血、創傷、腫瘤、炎癥等病史；②原因不明的反復頭痛，尤其是頭痛呈發作性和搏動樣，并伴隨有雙側非急性感音性耳聾、小腦共濟失調或提示有漸進性后顱窩及脊髓部位中樞神經系統和顱神經受損；③原因不明的認知功能受損，尤其是快速進展性癡呆；④因各種原因需長期使用抗血小板藥物和/或抗凝藥物，期間出現中樞神經系統定位癥征，均應高度警惕SSCNS發生的可能，及時完善頭顱和(或)脊髓MR(包括SWI序列)檢查以及必要的定期隨訪將有助于減少漏診和誤診。對無明確腦出血病史的高度疑似病例還應完善包括腦脊液檢查、腦血管造影、遺傳性腦血管病相關基因篩查，甚至皮膚活檢病理等在內的病因學檢查，一經確診，應及時給以精準有效的干預。

目前該病仍缺乏公認有效的治療手段，臨床上采取的治療性手段主要包括針對病因的二級預防(如手術切除導致出血的病灶以及針對血管畸形、動脈瘤的血管內介入治療等)以及減輕癥狀的補救性治療(如人工耳蝸植入等)。近年來一種鐵螯合劑(如去鐵酮)在一項小樣本的前瞻性臨床研究中顯示出強大的含鐵血黃素沉積清除能力，并同時改善了SSCNS癥狀[20]，而其他已在臨床上應用的藥物如抗氧化劑的臨床療效并不確切。綜上所述，SSCNS病因和發病機制大多與中樞神經系統出血有關，即使是一些原因不明的特發性病例也應積極尋找可能的病因，合理使用抗血小板/抗凝藥物、早期、及時針對病因的二級預防和去鐵沉積的藥物治療有望阻逆疾病的進程，并同時改善臨床癥狀。