外周血NLR、PLR對非小細胞肺癌診斷價值的研究進展

徐坤保，李忠誠

(青海大學附屬醫院 胸外科，青海 西寧 810000)

原發性支氣管肺癌簡稱肺癌，為起源于支氣管粘膜或腺體的惡性腫瘤。肺癌是我國及世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，主要病理類型為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，約占85%，主要包括腺癌和鱗癌。近年來我國肺癌的發病率和死亡率呈明顯上升趨勢，大多數肺癌患者確診時已處于疾病中晚期，預后差，因此早期發現、診斷、治療及其重要[1-3]。肺癌的診斷主要依靠影像學、病理組織活檢、纖維支氣管鏡等方式。國外有研究報道[4-6]，機體炎性反應與肺癌的診斷相關。目前存在兩類評分來監測機體炎癥反應，一類是通過蛋白質測量得出評分，另一類是基于炎性細胞計數得出評分[7]。因中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)﹑血小板/淋巴細胞比值(PLR)可以提示腫瘤狀態，其在癌癥的診斷和預后中的價值被不斷發掘[8]。本文就近年來發表的有關“NLR、PLR對NSCLC診斷價值”的國內、外文獻進行整理、歸納和分析, 旨在闡明NLR、PLR對NSCLC的診斷價值, 從而為肺癌的診斷提供更多的理論依據。

1 中性粒細胞與NSCLC的關系

中性粒細胞是外周血中最豐富的白細胞類型，對機體的防御系統至關重要，臨床上我們常用中性粒細胞水平來評估機體炎癥反應的情況。Hanahan等[9]報道，炎癥是腫瘤發生和發展的關鍵促進劑。在腫瘤組織標本的病理檢測中發現有大量炎癥細胞的浸潤[10]，因此考慮炎癥與腫瘤密切相關，提示是否可以通過炎癥水平對腫瘤的發生作出判斷。起初由于中性粒細胞的半衰期較短，認為其對腫瘤微環境影響較小，而現在大量研究證實中性粒細胞在腫瘤的免疫格局中占據著主導地位。Lehman等[11]指出中性粒細胞在腫瘤微環境中扮演著不同的角色，活化的中性粒細胞通過產生活性氧、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用來殺傷腫瘤細胞，也可以通過刺激血栓形成和血管生成等途徑推動腫瘤的進展和轉移。Fridlender等[12]的研究表明腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils, TANs)被誘導分化為N1和N2兩種亞型，N1型能夠表達更多的免疫激活細胞因子和趨化因子，以及更強的體外殺傷腫瘤細胞的能力，具有明顯的抗腫瘤作用，N2型具有免疫抑制作用，從而促進腫瘤的進展。Riemann等[13]報道了肺癌患者血液中中性粒細胞計數較非肺癌患者多，其中鱗癌患者中性粒細胞計數較腺癌患者高。中性粒細胞計數可能為肺癌的診斷提供依據。

目前認為, 導致腫瘤患者血液中中性粒細胞計數升高可能的機制為：①中性粒細胞是腫瘤微環境的一個組成部分，腫瘤患者循環中中性粒細胞的半衰期延長，間接導致中性粒細胞計數增多，更長的半衰期可能會給中性粒細胞更多的時間合成新分子，并在腫瘤進展過程中發揮額外的效應功能[14]；②白細胞介素(IL)-1β誘導腫瘤微環境發生局部炎癥改變，作為IL-17A/粒細胞集落刺激因子軸的起始步驟，最終導致中性粒細胞擴增[15]；③腫瘤釋放可溶性糖基化終末產物受體(sRAGE)，向遠端的成骨細胞發出信號，這個信號導致成骨細胞激活，進而促進特定的中性粒細胞亞群的產生[16]。

2 血小板與NSCLC的關系

血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿中脫落下來的無核小塊胞質。血小板參與機體止血、凝血的生理機制早已得到證實，同時關于血小板與腫瘤之間的聯系也做了大量的研究。血小板是腫瘤進展和全身擴散的重要媒介，血小板計數升高與多種癌癥死亡率增加有關，如肺癌、婦科惡性腫瘤以及胃癌、結直腸癌和乳腺癌等[17]，這種變化對肺癌的診斷具有潛在的價值[18]。腫瘤患者的血小板計數升高通常伴隨著不明原因的血栓形成事件，這些事件出現在被診斷為惡性腫瘤之前或與腫瘤一起出現，這就是著名的特魯索綜合征(Trousseau’s syndrome)。每天服用抗血小板藥物阿司匹林可以降低癌癥的發病率和死亡率[19]。一種被稱為腫瘤“教育”的血小板(tumor-educated platelets, TEPs)，是指血小板受到腫瘤微環境的“教育”，導致血小板功能發生顯著變化，表明血小板RNA圖譜發生了變化，因此血小板RNA可以作為癌癥診斷的潛在生物學標志物[20-21]。Zhang等[22]的研究證實肺癌患者血小板計數顯著升高，并處于激活狀態，腫瘤分期越晚，血小板計數越高，并促進肺癌的轉移。另外，Bailey等[23]報道血小板計數升高可作為腫瘤早期標志物，其在肺癌和結直腸癌中的預測值最高。

導致腫瘤患者血液中血小板計數升高可能的機制為：①腫瘤不斷激活凝血途徑，最終產生高濃度的凝血酶，導致血小板激活[24]；②腫瘤細胞通過釋放促血小板生成因子刺激巨核細胞生成，從而使血小板計數增多[18, 25-26]。

3 淋巴細胞與NSCLC的關系

淋巴細胞為人體免疫反應細胞，參與腫瘤特異性免疫反應, 對腫瘤具有殺傷作用。大多數腫瘤患者年齡偏大，伴隨著腫瘤的進展，導致患者機體免疫抑制或缺陷，從而形成惡性循環。腫瘤細胞的分泌活性可能改變免疫細胞的免疫表型，改變細胞外微環境，從而繞過宿主防御機制，促進免疫系統的惡化，這似乎具有診斷和預后價值[27-28]。Hanahan等[9]報道，CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)、CD4+Th1輔助T細胞或NK細胞的發育或功能缺陷都會導致腫瘤發病率明顯增加。

腫瘤患者機體的免疫抑制或缺陷，從而導致淋巴細胞計數降低，其可能的機制為：①腫瘤導致未成熟髓系細胞擴增，使得髓系發生改變，這種改變具有強大的抑制免疫反應的能力[29]；②隨著腫瘤的進展，轉化生長因子β(TGF-β)抗腫瘤作用發生改變，并且TGF-β在腫瘤組織中表達水平升高，使初始T細胞不能分化為Th1表型，阻斷免疫反應，導致淋巴細胞計數降低[30]；③腫瘤可能誘導Treg細胞更高水平分泌抑制性細胞因子，從而抑制免疫反應導致T淋巴細胞減少[27]；④腫瘤細胞表達程序性死亡配體1(PD-L1)與T細胞上的程序性死亡受體1(PD-1)結合，傳遞免疫抑制信號從而抑制T細胞活化，促使T細胞凋亡，抑制機體抗腫瘤免疫反應[31-32]。因此，受腫瘤微環境的影響，肺癌患者免疫功能異常，淋巴細胞計數降低，這對肺癌的診斷可能具有臨床價值。

4 NLR與NSCLC的關系

NLR可以用來反映機體炎性反應和免疫反應的平衡狀態。腫瘤誘導的中性粒細胞獲得了抑制CD8+T淋巴細胞的能力，可能通過下調T淋巴細胞反應從而抑制免疫反應[33-34]，當NLR值升高時，中性粒細胞計數相對增多，淋巴細胞計數相對減少，使得平衡狀態被打破，炎性反應向著促腫瘤方向發展[35]。Riemann等[13]對58例NSCLC患者進行回顧性研究，發現NLR值高于健康組，但腺癌和鱗癌的NLR值差異無統計學意義。Gao等[36]報道肺癌患者的NLR值顯著高于對照組，這為血液學指標異常提供了有價值的參考資料。Xu等[37]的研究也發現了肺癌患者的NLR值明顯高于對照組，NLR可能是N分期的獨立預測指標，也是早期診斷NSCLC有意義的生物學標志物。ahin等[38]對140例肺癌患者進行回顧性研究，發現NLR值明顯高于健康組，NLR診斷臨界值為1.5，靈敏度為86%，特異度為92%，發生肺癌轉移的患者，NLR顯著高于健康組。潘穎等[39]報道NLR值在NSCLC患者和健康體檢者間差異無統計學意義。當前國內外針對NLR與肺癌之間的相關性研究存在一定的爭議，但理論上NLR對NSCLC的診斷具有臨床意義，因此有必要進行大規模、多中心及前瞻性研究予以驗證。

5 PLR與NSCLC的關系

6 NLR、PLR與NSCLC的關系

國內外的大多數研究結果已經證實NSCLC患者NLR、PLR值升高，但對于NSCLC的早期診斷價值仍需更多的研究。既然NLR、PLR對NSCLC患者的診斷具有臨床價值，那么兩者聯合診斷的價值會不會更可靠呢？覃婉元等[45]報道了肺腺癌患者NLR和PLR值明顯高于健康組，兩者聯合診斷時，陽性率可以達到82.9%。武倩等[46]對NLR、PLR、CEA和CYFRA21-1聯合檢測早期NSCLC價值進行回顧性研究, 結果顯示其靈敏度和特異度分別為83.0%和86.9%，提示聯合檢測對NSCLC患者的診斷具有重要的意義。羅娟等[47]的研究發現聯合NLR和PLR的cut-off值進行輔助肺癌診斷，當NLR和PLR均低于cut-off值時，無肺癌的可能性為74.32%，而當NLR和PLR兩者中任意一個或同時高于cut-off值時，患肺癌的概率為66.98%。肺癌診療指南已明確建議進行肺癌腫瘤標志物血清學檢查，有助于肺癌的輔助診斷、療效判斷及隨訪監測。因此，NLR、PLR聯合腫瘤標志物檢測可能會進一步提高肺癌的診斷效能。

7 結語

近年來，人們對炎癥反應與腫瘤的相關性作了許多研究，大量研究證實炎癥細胞被認為是識別腫瘤發生和生長途徑的關鍵因素，具有促進腫瘤發生、腫瘤血管形成、腫瘤侵襲轉移等作用[48-49]。由于腫瘤與炎癥關系密切，及早對腫瘤患者采取針對性抗炎治療，可能是防止腫瘤進展、改善預后的一個新的治療方法，同時隨著腫瘤與炎癥之間分子機制的不斷研究，靶向和免疫治療的證據也更加明確，但這些仍需進一步的基礎及臨床研究證實。

外科手術根治性切除是早期NSCLC的推薦優選局部治療方式[2]，早期診斷對NSCLC患者意義重大。血常規作為評估患者炎癥存在與否的常規檢驗項目，具有安全、快捷、廉價等優點，并且NLR和PLR方便計算且容易獲得。目前NLR和PLR在胃癌[50]、卵巢癌[51]等腫瘤診斷價值方面已有相關研究支持，而在肺癌診斷價值方面的研究相對較少。同時，NLR和PLR的應用存在局限性，其還可提示血液高凝狀態[52]，因此需除外感染性疾病、血液性疾病、腎臟疾病以及行放化療等情況的患者，另外環境、海拔、種族等因素也會對血常規指標產生影響。盡管NLR和PLR當前未被納入到NSCLC的診療指南當中，但已有研究表明其對肺癌具有一定的診斷價值。作為經濟且非侵入性檢查手段，未來NLR、PLR可能為肺癌患者的早期診斷提供更多的理論參考。