奧司他韋致神經系統不良反應的綜述

周梁

（桂林市婦女兒童醫院藥劑科 廣西 桂林 541001）

奧司他韋可在體內轉化為對流感病毒神經氨酸酶具有抑制作用的代謝產物，有效地抑制病毒顆粒釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的播散[1]。作為第一個口服的神經酰胺抑制劑，奧司他韋在臨床上被廣泛應用于甲型、乙型流感的預防與治療[2]。隨著臨床應用的增加，自2016 年起，奧司他韋不良反應報道也明顯增加[3]。奧司他韋的不良反應輕微，以腹瀉、惡心、腹痛等消化道癥狀為主[4]，但現有個案報道卻相對較少，而是以神經精神系統不良反應個案相對較多[5]。通過檢索中國期刊網全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫近年來國內公開報道的奧司他韋神經精神系統不良反應的個案文獻資料，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1.兒童不良反應

范曉梅等[6]報道1 例2 個月的男性患兒，因“急性上呼吸道感染”就診，予常規治療后效果不佳，3d 后復診時，醫生結合患兒癥狀，考慮疑似流感病毒感染，予磷酸奧司他韋顆粒，5mg，每日2 次，口服?；純悍?h 后，出現頭部和右上肢不自主抖動。次日，家長繼續予磷酸奧司他韋，服用方法同前。患兒自首次發生不自主抖動后的12h 內，不間斷地多次出現上述異常癥狀。遂返院就診，以“急性支氣管肺炎”收治入院后，停用奧司他韋，同時予抗感染治療及對癥處理?；純何丛俪霈F異常癥狀。

曾娜[7]等報道，有1 例4 歲男性患兒，既往無過敏史，無神經系統疾病家族史。因“發熱、咳嗽2d”門診就診，結合患者血常規及鼻拭子流感病毒抗原檢測，診斷：甲型流感合并急性咽炎。予口服磷酸奧司他韋膠囊30mg，每日2 次?；純悍脢W司他韋約10h后，出現躁狂癥狀，突然從睡眠中驚醒，緊閉雙眼，握拳，大叫，無法控制，持續約20min 后，患兒睜眼，癥狀緩解。3h 后，患兒再次發作，癥狀同前，持續約20min 后自行緩解。第2 日，家長繼續予磷酸奧司他韋，服用方法同前?；純悍謩e在服藥后約6h、14h、18h 反復發作3 次，癥狀同前。第3 日返院復診，醫囑予停用奧司他韋，患兒未再出現躁狂癥狀。

趙熙婷等[8]報道了2 例神經精神系統不良反應。1 例為男性患兒，6 歲，“右肺炎性病變”收入院，予常規抗感染治療后效果不佳，考慮“病毒性肺炎”轉入PICU，同時加用磷酸奧司他韋顆粒45mg，bid，口服?；純悍?d 后，出現煩躁、失眠、易哭鬧等癥狀，考慮患兒感染較重，且仍有發熱，未予停藥。患兒體溫控制后，停用磷酸奧司他韋顆粒，癥狀逐漸好轉，煩躁、失眠癥狀消失。另1 例為3 歲男性患兒，支氣管肺炎，甲型流感病毒抗原陽性。入院后給予美羅培南抗感染，磷酸奧司他韋顆粒30mg，bid，口服。患兒服用磷酸奧司他韋顆粒1d 后出現煩躁、易哭鬧、入睡困難等情緒異常。遂停用磷酸奧司他韋顆粒，患兒未再出現情緒異常。

康怡[9]等報道了1 例7 歲10 個月的女性患兒，因“發熱，咳嗽，咽痛，加重1 天”就診，結合檢查結果診斷為乙型流感，予磷酸奧司他韋顆粒120mg/d，口服?；純悍脢W司他韋第2d，出現一過性右手用力后震顫現象。家長繼續予奧司他韋，連續服藥2d 后，患兒再次出現上述癥狀，并出現用鉛筆尖扎自己手的行為。即刻到醫院就診，藥師考慮為奧司他韋神經精神系統不良反應，建議停用奧司他韋顆粒。停藥24h 內患兒的異常行為癥狀明顯好轉，72h 后完全正常。

2.老年人不良反應

李錚[10]等報道了1 例老年患者的神經精神系統不良反應?；颊?，女，65 歲，因“化膿性扁桃體炎”治療2 日后出現流感樣癥狀，醫生加用磷酸奧司他韋膠囊75mg，bid，口服?；颊叻?d 后，出現幻覺、精神異常癥狀，情緒波動劇烈，伴哭鬧行為。停用奧司他韋后，患者停止哭鬧行為。4d 后，患者又自行服用奧司他韋，次日再次出現精神恍惚，情緒異常激動現象，遂立即停藥。患者精神異常癥狀停藥后仍持續了1 周左右方消失。

姜珊[11]等報道了1 例男性患者，86 歲，因“受涼后發熱2d”入院，檢測甲型流感病毒核酸檢測結果為陽性，予口服磷酸奧司他韋75mg，bid。用藥第3 天夜間患者出現譫妄，意識混亂，伴有視幻覺，情緒激動，強烈要求回家，經家屬來院安撫后，情緒逐漸穩定，可入睡。醫囑予停用奧司他韋，患者未再出現意識混亂。

杜方兵[12]等亦報道了1 例口服磷酸奧司他韋引起嚴重精神癥狀。患者，男，70 歲，因“重癥肺炎”入院，予積極抗細菌治療2d 后，仍反復高熱，考慮患者雖然甲型流感病毒抗原快速檢測陰性，但病情進展快速，予加用磷酸奧司他韋75mg，bid，口服。3d 后患者體溫恢復正常，但出現輕度譫妄，次日出現興奮、思維紊亂、幻覺并在病房內隨地大小便，謾罵攻擊醫護人員。行顱腦CT 檢查未見異常。該患者既往無精神疾病史，考慮是由磷酸奧司他韋引起，故立即停藥。停藥當天，患者情緒逐漸穩定，精神癥狀減輕，2d 后精神癥狀完全消失。

3.機制

奧司他韋引起神經精神系統不良反應的具體機制尚有待進一步研究。R Hama 等[13]的一篇綜述報道肯定了奧司他韋對中樞系統的多種影響，包括導致體溫過低，行為異常和猝死。該報道認為這可能與奧司他韋能抑制與中樞系統作用有密切相關性的酶和受體有關，如與異?；蚺d奮行為密切相關的人單胺氧化酶（MAO-A），與呼吸抑制、猝死、精神?。毙院吐裕┯嘘P的受體/通道GABAA、GABAB 和NMDA 受體、Na+和Ca2+通道以及與體溫過低有關的煙堿乙酰膽堿受體。另一篇報道[14]認為，精神障礙可能與奧司他韋抑制宿主的內源性神經氨酸酶有關。因為在人類流感病毒感染實驗中，奧司他韋可以通過抑制促炎細胞因子，如干擾素、白細胞介素6 和腫瘤壞死因子等途徑，達到幾乎完全抑制病毒脫落。這導致被病毒反應所調控的內源性神經氨酸苷酶改變，從而導致T 細胞表面神經節苷GMl水平降低。

4.小結

奧司他韋導致的神經精神系統不良反應報道多見于兒童及老年人，這可能與流感的流行病學特點有關，流感傳播速度快、傳染性強，感染人群多為老年人、嬰幼兒等身體免疫力較低的人群[15]。有研究表明[16]，磷酸奧司他韋在幼年大鼠腦組織內的濃度遠高于成年大鼠。類比到人類，這可能也是嬰幼兒和青少年使用磷酸奧司他韋后更易出現神經精神不良反應事件的原因。因此，在臨床上應用奧司他韋時，應加強對兒童及老年人等特殊人群的藥學監護，一旦發生神經精神不良反應事件，及時停藥，以保障患者用藥的安全、有效。