慢性心力衰竭藥物治療的研究進展

蒙恩績

（河池市中醫醫院心血管病科 廣西 河池 547000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征, 是各種心臟疾病的最后階段，發病率和病死率高，我國成人心衰患病率約為0.9%。藥物治療是目前治療CHF 的主要手段，采用神經內分泌抑制劑為主的治療策略，以延緩心肌重構、提高生活質量、降低再住院率和病死率。由ACEI/ARB、β 受體阻滯劑和ARA 組成的“金三角” 基本治療方案使CHF 治療取得了很大進展，但CHF 的再住院率和病死率仍較高。新型心衰治療藥物的研發應用，補充了基本治療方案。本文就治療射血分數降低的慢性心力衰竭（HFrEF）的新藥和中藥進展進行綜述。

1. 新型治療藥物

1.1 托伐普坦

傳統利尿劑易導致電解質紊亂，尤其是低鈉血癥，使患者預后不佳。新型利尿劑托伐普坦是一種血管加壓素V2 受體拮抗劑，通過阻止血管加壓素同V2 受體的結合，改善低鈉血癥和心室收縮功能，對有頑固性水腫或低鈉血癥、合并嚴重腎功能不全及心梗后左室功能不全患者安全有效[1]。韓瑾等[2]觀察發現，托伐普坦較托拉塞米作用更強，可快速改善水鈉潴留，減輕心衰癥狀體征，糾正電解質紊亂，改善短期預后，不良反應少。因觀察時間較短，其長期療效和安全性還有待證實。

1.2 BAY 94-8862（finerenone）

醛固酮受體拮抗劑（ARA）螺內酯和依普利酮易導致高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應，適用患者接受率低。新型非甾體皮質激素受體拮抗劑BAY94-8862 選擇性阻斷醛固酮受體（MR）的作用優于螺內酯，對MR 的親和力強于依普利酮[3]。ARTS 研究[4] 探索了BAY 94-8862 治療HFrEF 伴輕度或中度慢性腎臟疾病患者的療效和安全性，發現BAY94-8862 與螺內酯療效一致，而高鉀血癥、腎功能惡化等不良事件少且輕微。ARTS-HF 研究[5]則比較了不同劑量BAY94-8862 與依普利酮治療HFrEF 伴T2DM 和/ 或慢性腎病患者的安全有效性，結果兩組患者NT-proBNP 降低30% 以上的主要終點比例相似；BAY94-8862 各劑量組（除最低劑量）患者全因死亡、心血管相關事件發生率的復合終點均較依普利酮組低。自2015 年開始的BAY 94-8862 Ⅲ期臨床試驗，其中FINESSE-HF 研究進一步探究BAY 94-8862 治療HFrEF 伴有T2DM和/ 或慢性腎病患者的安全有效性，以獲得更多循證醫學證據，讓更多心衰患者獲益。

1.3 伊伐布雷定（IVB）

β 受體阻滯劑通過降低心率改善心衰，但其負性肌力作用、不耐受及呼吸道禁忌等限制了臨床使用。伊伐布雷定（IVB）通過選擇性抑制心臟竇房結起搏電流，降低竇房結節律性，減慢心率降低心肌氧耗，無負性肌力和負性傳導作用，不降低血壓，不引起支氣管收縮或痙攣。陳江紅等[6]研究證實IVB 可有效控制COPD 合并心衰患者的靜息心率，降低NT-proBNP 水平，提高LVEF，增加6min 步行試驗距離。為對β 受體阻滯劑有禁忌、不能耐受或反應性不佳者用藥提供了新選擇。程麗丹等[7]用常規抗心衰藥物加IVB 治療CHF，可進一步提高療效，降低血管死亡或因心衰惡化入院發生率，降低心率、LVEF 及BNP，提示IVB 在用藥早期即可發揮抑制心臟重構、改善預后的作用，心衰易損期早期使用IVB 有益，安全性好。其長期有效性和安全性還未能完全肯定，仍需進一步研究證實。

1.4 左西孟旦

洋地黃制劑等傳統強心藥物，雖可改善心衰患者血流動力學，但會增加心肌耗氧量，引發心律失常、心臟舒張功能障礙等。新一代強心藥左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，通過結合肌鈣蛋白C 穩定心肌纖維蛋白的空間構型而增強心肌收縮力，不影響舒張功能和細胞內Ca2+濃度、不引起Ca2+超載、不增加心肌耗氧量；同時激活血管平滑肌的ATP 敏感K+通道開放而擴張血管，降低心臟負荷，改善患者血流動力學和臨床癥狀[8]。房曉偉等[9]在標準抗心衰藥物基礎上加用左西孟旦治療CHF 失代償患者，能進一步提高LVEF、降低NT-proBNP、增加尿量，改善心功能，不增加低血壓及惡性心律失常風險，且早期間斷重復應用療效更佳。左西孟旦可改善患者臨床癥狀和短期預后，遠期療效尚待評估。

1.5 奈西利肽（重組人腦利鈉肽，rh-BNP）

奈西立肽是基因重組人腦利鈉肽（rh-BNP），通過與利鈉肽受體結合，發揮擴張血管、排鈉利尿、抑制RAAS 系統及交感神經系統、抑制心室重構等作用，無正性肌力作用，不增加心肌耗氧量, 既可改善心衰患者臨床癥狀和心功能，又能改善遠期預后，降低再住院率和病死率[10]。奈西立肽對CHF 急性失代償重癥患者有顯著療效。郭菁樺等[11]研究顯示，rh-BNP 治療CHF急性加重期較硝普鈉能更好改善LVEDD、EF、CO、血漿BNP 水平，不良反應少。可用于多種原因引起的心衰，但應注意用藥后的低血壓問題。

1.6 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），通過同時抑制RAAS 系統及抑制腦啡肽酶，發揮舒張血管、排鈉利尿及逆轉心肌重構作用，延緩心衰進展[12]。PARADIGM-HF 研究[13]顯示，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，可進一步降低心血管死亡或心衰住院風險20%，降低全因死亡風險16%，耐受性和安全性更好，結果與整體人群結果基本一致；PROVE-HF 研究[14]首次證實了沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF 患者NT-proBNP 水平，顯著改善LVEF、LVEDVI、LVESVI、LAVI 和E/e′比值等與心臟重構相關的指標，提示NT-proBNP 的降低與心臟重構的改善顯著相關；EVALUATE-HF研究[15]則證實沙庫巴曲纈沙坦早期即可改善患者與心臟重構相關的指標，提示起始使用沙庫巴曲纈沙坦獲益更大。但是否所有CHF 患者都可用沙庫巴曲纈沙坦取代ACEI/ARB，尚待進一步研究。

1.7 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT-2 抑制劑）

新型降糖藥SGLD-2 抑制劑, 通過增加尿糖排泄而降糖。短期通過降糖改善心肌能量代謝延緩心衰發生和滲透性利尿快速緩解心衰癥狀，遠期通過改善心室重構、腎臟保護、改善動脈硬化等使患者受益。EMPA-REGOUTCOME 試驗[16]證實恩格列凈可降低T2DM 患者心血管死亡風險38%、心衰住院風險35%。DECLARETIMI58 研究[17]發現，達格列凈能顯著降低合并心梗的T2DM 患者的主要不良心血管事件風險16%。DAPA-HF 研究[18]顯示，心衰標準治療聯用達格列凈可降低HFrEF 患者主要終點風險達26%，其中心血管死亡風險降低18%，心衰惡化風險降低30%，伴或不伴糖尿病患者均一致獲益，不增加低血糖、低血容量和腎損傷事件。提示SGLD-2 抑制劑應作為HFrEF 基石藥物，早用藥早獲益。

2. 中藥

隨著中醫學的發展，中藥治療CHF 的研究報道逐漸增多。馮慶濤等[19]觀察認為參桂益心湯有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫之功效，可改善微循環、增加冠脈血流、排鈉利尿、調節神經內分泌因子、增加心肌抗缺氧能力等，延緩心室重構，改善CHF 心功能。王健等[20]觀察發現加味真武湯有溫陽利水之功，可強心利尿，降低血清促纖維化生長因子水平，抑制心肌纖維化，延緩心肌重構，提高CHF 陽氣虧虛證臨床療效。Meta 分析[21]顯示黃芪注射液聯合西藥常規治療CHF 可改善血流動力學，提高臨床獲益。但中藥對住院率、病死率等影響的研究較少，其確切療效還需更多研究證實。

盡管CHF 的藥物治療已有很大進步，但患者病死率仍呈上升趨勢，即使應用優化的“金三角” 治療后，1 年全因病死率仍超過20%，而CHF 患者5 年病死率仍高達50% 左右。新型藥物的應用正在改變CHF 治療的現狀，尤其是ARNI 類和SGLD-2 抑制劑藥物，而中藥治療可協同提高療效。各種藥物都有其優越性和局限性，臨床上盡量聯合用藥，針對不同個體情況，中西醫聯合，制定最優化治療方案，標本兼治，使患者臨床獲益最大化。