調控核心節律蛋白或有助延衰防病

越來越多的證據表明，節律調控失衡與衰老密切相關。在線發表于《細胞研究》的論文揭示，核心節律蛋白CLOCK 具有拮抗人干細胞衰老的功能。基于CLOCK 過表達的基因治療，可以緩解增齡性小鼠骨關節變性，促進關節軟骨再生，這為延緩人類衰老、防治衰老相關退行性疾病提供了新的思路和潛在干預靶標。

生物鐘的調控機制在不同物種中高度保守，它使哺乳動物的生理和行為呈現出與外界24 小時晝夜循環一致的節律性變化，從而維持機體組織和細胞生理活動的動態平衡。研究表明，成體干細胞的衰老和耗竭是個體衰老的重要標志之一，也是引發人類退行性疾病（如退行性關節病變）的關鍵驅動力。

然而，核心節律蛋白在人類成體干細胞衰老過程中的調控作用尚不明確，能否通過靶向核心節律蛋白來延緩衰老也有待探索。

研究人員發現，CLOCK 在復制性衰老、生理性衰老及兒童早衰癥的多種人間充質干細胞模型中，均呈現下調表達。利用CRISPR/Cas9 介導的基因編輯技術和干細胞定向分化技術，他們發現，CLOCK 蛋白缺失導致人間充質干細胞加速衰老。

“CLOCK 能與核纖層及異染色質蛋白形成復合物，共同維持基因組重復元件區域異染色質結構的穩定、抑制重復元件的轉錄本表達，進而維持表觀基因組的穩定并抵御人間充質干細胞的衰老。”本文共同第一作者、中科院動物研究所博士生梁楚倩說。

此外，過表達野生型CLOCK 或轉錄激活功能缺失的突變體，均可延緩細胞衰老，提示其作用機制不依賴于經典的轉錄活性。

本文共同通訊作者、中科院動物研究所研究員曲靜介紹，通過關節腔注射CLOCK 慢病毒表達載體可以降低衰老細胞的比例，抑制炎癥反應并刺激軟骨再生，緩解增齡相關的骨關節退行，改善老年小鼠的運動能力。

“研究揭示了核心節律蛋白調控人干細胞衰老的新功能與新機制。拓展了人們對核心節律蛋白新型生物學功能的認識，加深了人們對衰老的表觀遺傳調控機制的理解，同時為衰老的轉化醫學研究開拓了思路。”曲靜說。