調(diào)控核心節(jié)律蛋白或有助延衰防病

越來(lái)越多的證據(jù)表明，節(jié)律調(diào)控失衡與衰老密切相關(guān)。在線發(fā)表于《細(xì)胞研究》的論文揭示，核心節(jié)律蛋白CLOCK 具有拮抗人干細(xì)胞衰老的功能。基于CLOCK 過(guò)表達(dá)的基因治療，可以緩解增齡性小鼠骨關(guān)節(jié)變性，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生，這為延緩人類衰老、防治衰老相關(guān)退行性疾病提供了新的思路和潛在干預(yù)靶標(biāo)。

生物鐘的調(diào)控機(jī)制在不同物種中高度保守，它使哺乳動(dòng)物的生理和行為呈現(xiàn)出與外界24 小時(shí)晝夜循環(huán)一致的節(jié)律性變化，從而維持機(jī)體組織和細(xì)胞生理活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡。研究表明，成體干細(xì)胞的衰老和耗竭是個(gè)體衰老的重要標(biāo)志之一，也是引發(fā)人類退行性疾病（如退行性關(guān)節(jié)病變）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。

然而，核心節(jié)律蛋白在人類成體干細(xì)胞衰老過(guò)程中的調(diào)控作用尚不明確，能否通過(guò)靶向核心節(jié)律蛋白來(lái)延緩衰老也有待探索。

研究人員發(fā)現(xiàn)，CLOCK 在復(fù)制性衰老、生理性衰老及兒童早衰癥的多種人間充質(zhì)干細(xì)胞模型中，均呈現(xiàn)下調(diào)表達(dá)。利用CRISPR/Cas9 介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)和干細(xì)胞定向分化技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)，CLOCK 蛋白缺失導(dǎo)致人間充質(zhì)干細(xì)胞加速衰老。

“CLOCK 能與核纖層及異染色質(zhì)蛋白形成復(fù)合物，共同維持基因組重復(fù)元件區(qū)域異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定、抑制重復(fù)元件的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)，進(jìn)而維持表觀基因組的穩(wěn)定并抵御人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。”本文共同第一作者、中科院動(dòng)物研究所博士生梁楚倩說(shuō)。

此外，過(guò)表達(dá)野生型CLOCK 或轉(zhuǎn)錄激活功能缺失的突變體，均可延緩細(xì)胞衰老，提示其作用機(jī)制不依賴于經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄活性。

本文共同通訊作者、中科院動(dòng)物研究所研究員曲靜介紹，通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射CLOCK 慢病毒表達(dá)載體可以降低衰老細(xì)胞的比例，抑制炎癥反應(yīng)并刺激軟骨再生，緩解增齡相關(guān)的骨關(guān)節(jié)退行，改善老年小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。

“研究揭示了核心節(jié)律蛋白調(diào)控人干細(xì)胞衰老的新功能與新機(jī)制。拓展了人們對(duì)核心節(jié)律蛋白新型生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)，加深了人們對(duì)衰老的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的理解，同時(shí)為衰老的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究開(kāi)拓了思路。”曲靜說(shuō)。