中國科學(xué)家發(fā)展CAR-T 細(xì)胞治療新方法

《細(xì)胞》在線發(fā)表中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授黃超蘭團(tuán)隊(duì)和美國加州大學(xué)圣地亞哥分校教授惠恩夫團(tuán)隊(duì)的合作研究成果。該研究從T 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，發(fā)展了CAR-T 細(xì)胞治療的新方法。

T 細(xì)胞是人體內(nèi)抗腫瘤的天然戰(zhàn)士，依靠T 細(xì)胞受體（TCR）識別腫瘤抗原。但不是所有的TCR 都針對腫瘤抗原，因此人們利用基因工程技術(shù)為T 細(xì)胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR），改造后的T 細(xì)胞可以精準(zhǔn)“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。但CAR-T 細(xì)胞治療也有明顯缺點(diǎn)。CAR-T 細(xì)胞過度“活躍”易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)危險(xiǎn)；CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，不能對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長期監(jiān)控，會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

許琛琦團(tuán)隊(duì)致力于T 細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)TCR、PD-1 等關(guān)鍵受體的信號調(diào)控機(jī)制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。最新研究中，研究人員綜合運(yùn)用免疫學(xué)、質(zhì)譜學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等技術(shù)手段研究TCR 中關(guān)鍵信號分子CD3ε 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CD3ε 可以通過其ITAM 信號基序招募抑制性信號分子Csk，并通過其BRS 信號基序招募活化性信號分子PI3K。在臨床上目前使用的28Z CAR 中整合入CD3ε，可以降低細(xì)胞因子分泌，并促進(jìn)細(xì)胞生長和存活，整體提高其持續(xù)性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升級”后的E28Z CAR-T 抗腫瘤活性明顯提升。

目前，該研究處于小鼠實(shí)驗(yàn)階段，鑒于其在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)的良好應(yīng)用前景，科學(xué)家們將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床。