伴快動眼睡眠行為障礙的帕金森病的研究進展

康明煥 白雪 高曉梅（通訊作者）

(1 內蒙古醫科大學研究生學院 內蒙古 呼和浩特 010110）

(2 赤峰市醫院神經內科 內蒙古 赤峰 024000）

帕金森病（Parkinson's disease,PD）患者中18%～52%在發病之前即存在快動眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）。RBD 可能發生在PD 之前、之后，或與PD 同時發病。PD 伴RBD 患者是比較特殊的群體，這個群體具有特異性的臨床特征，與PD 不伴有RBD 的患者相比，在發病年齡、病程、運動癥狀及非運動癥狀的嚴重程度、治療效果等方面均存在顯著差異。提示伴有RBD 的PD 可能存在特異性的病理生理機制和臨床特點。據報道，男性、老年、非震顫運動亞型、較嚴重的帕金森癥狀、跌倒、病程較長、自主神經功能障礙明顯、左旋多巴劑量較高是與PD 患者RBD 存在相關的重要因素。

1.PD 與RBD

PD 是老年人常見的神經系統退行性疾病，臨床表現有靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀以及睡眠障礙、感覺障礙、情感障礙、認知障礙等非運動癥狀，嚴重影響著老年人的健康與生活質量。RBD 是一種異常的睡眠狀態，其主要特征是在睡眠周期中的快動眼睡眠（rapid eye movement，REM）期間，出現骨骼肌失弛緩（rapid eye movement sleep without atonia，RWA）及夢境演繹行為（dream enactment behavior，DEB）,在多導睡眠監測中的特征性表現為在快動眼睡眠期患者的下頜肌電異常增高，同時可伴有四肢肌電異常増高。PD 患者中18%～52%在發病之前即存在RBD。RBD 可能發生在PD之前、之后，或與PD 同時發病。80%～96.6%的RBD 患者確診10 年后會發展為神經變性病(如PD)。

1.1 流行病學

RBD 在普通人群中發病率約為0.38%～2.01%，在神經系統退行性疾病中的發病率明顯增高,特別是在α-突觸核蛋白病中的發病率更高。經多導睡眠監測確診的發病率約為0.02%[1]。目前報道的RBD 在PD 中的發病率并不一致，約為15%～72%。男性發病率約占75%。RBD 在大多數PD 患者中為散發性，小部分家庭性的帕金森病Parkin 基因突變有關的常染色體隱性遺傳病，與RBD 的發病密切相關。據統計約60%的Parkin 基因突變患者可發生RBD。

1.2 神經病理及影像研究進展

目前的動物實驗及人體實驗已發現腦干（尤其是腦橋區域）與RBD 的發生密切相關。嗅下核、大細胞網狀核、藍斑前核和/或藍斑周圍結構的損傷，可減少對運動神經元的抑制，致使顱肌和骨骼肌活動。

神經病理研究發現：RBD 患者腦橋的黑質和藍斑核-藍斑下復合體中有神經細胞減少、路易氏小體形成、黑色素脫失、膠質細胞增生等病理改變[2]。此外，RBD 與α-突觸核蛋白沉積密切相關。Postuma[3]等報道，在PD 患者中,RBD 癥狀與大腦中α-突觸核蛋白沉積的密度大小及范圍有關。越來越多的研究探討了磷酸化α-突觸核蛋白組織病理學（PASH）在外周組織檢測的可行性。皮膚、唾液腺和胃腸道被認為是最有希望進行檢測的組織靶點，因為它們在早期就會受到PASH 的影響[4]。也有研究顯示，RBD 與α-突觸核蛋白（SNCA）5 區已知的GWAShit 變異顯著相關，這提示PD 的臨床特征有可能取決于疾病的遺傳基礎[5]。

影像研究發現：伴有RBD 的PD 患者中，中腦被蓋、腦橋及延髓網狀結構的體積均縮小[6]。Boucetta[7]等也發現PD 合并可能RBD 組的小腦、腦橋、丘腦、杏仁核、豆狀核和前扣帶皮層體積均減小。近年來，許多學者利用PET 和SPECT 對伴有RBD 的PD患者的腦功能差異進行了研究。Ota[8]等應用[18F]-FDG PET 掃描研究，發現RBD 存在廣泛的皮質及皮質下代謝改變，且RBD 與PD 的代謝活動有關。而Mayer[9]等利用SPECT 掃描，發現RBD 及PD 伴RBD，均存在廣泛的腦血流灌注異常。這些研究結果可以幫助臨床評估RBD 的風險、轉歸，探索PD 伴RBD 的機制。

1.3 臨床表現

RBD 的暴力程度可能與運動所涉及的解剖區域有關。肢體近端運動損傷他人，而軸向運動增加了從床上掉下來的風險。

1.3.1 RBD 與PD 運動癥狀

喬迪[10]等的研究顯示，PD 伴RBD 患者對比不伴RBD 患者，震顫更明顯，多為靜止性震顫及動作性震顫，癥狀由首發側肢體至對側肢體的進展時間相對較短。而有研究發現伴有RBD 的PD多為少動和僵直型，震顫型較少[11]。伴有RBD 的PD 患者存在運動亞型的改變，提示伴有RBD 的PD 患者可能與不伴有RBD 的PD患者存在不同的神經退行性變的潛在模式。

1.3.2 RBD 與PD 非運動癥狀

有研究表明，與PD 不伴RBD 相比，PD 伴RBD 患者心率變異曲線更為平坦。此研究表明RBD 與降低副交感神經調節心率變異性和減弱睡眠階段相關的變異性有關[12]。伴有RBD 的PD 患者年齡較大，病程較長，精神障礙癥狀更嚴重，更易出現運動癥狀波動，且常伴有直立性低血壓 ，有國內的研究顯示伴有RBD 的PD患者具有更高的嗅覺減退和日間困倦表現，且更容易出現認知障礙[13]。Liu[14]等采用量表評估研究顯示伴有RBD 的PD 患者非運動癥狀量表(NMSS)得分較高，漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)得分較高，疲勞嚴重程度量表(FSS)評分較高，PD 睡眠量表第2 版(PDSS-2)評分較高，蒙特利爾低認知評估(MOCA)評分較低，PD 問卷-39(PDQ-39)中認知和溝通領域得分較高。帕金森病中的RBD 與認知功能障礙、焦慮和睡眠障礙有關。此外RBD 增加了幻覺發生的可能性，尤其是在運動和執行功能受損較大的老年患者中。

2.RBD 的診斷

2.1 神經電生理

視頻多導睡眠圖（v-PSG）是目前診斷RBD 的“金標準”，RBD 在PSG 的特征性電生理改變為REM 期骨骼肌的遲緩狀態消失，PSG 結果表現為REM 期肌張力增高或出現大量肌肉動作電位，嚴重者視頻可監測到面部或肢體活動[15]。

2.2 篩查量表

RBD 的篩查量表有：(1)RBD 篩查問卷（RBDSQ）；(2)Mayo睡眠問卷；(3)RBD 問卷-香港版（RBDQ-HK)；(4)RBD 單問卷篩查。其中RBDSQ 是目前臨床中應用最為廣泛的RBD 篩查量表，其診斷RBD 的最佳臨界值為5 分，靈敏度為86.1%，特異度88.9%[16]。

3.治療

3.1 RBD 對PD 患者治療及預后的影響

有研究表明與不伴有RBD 的PD 患者相比，伴有RBD 的PD患者對左旋多巴的反應性較差[10]。早期研究發現伴有RBD 的PD患者丘腦下核深部腦刺激(STN-DBS)治療預后較無RBD 的PD 患者差[17]。當對帕金森病的危險因素進行縱向研究時，發現RBD會增加PD 患者的病死率。

3.2 RBD 的治療

氯硝西泮長期以來被認為是RBD 的一線治療方案。它可以抑制DEB，減少RBD 患者的REM 期肌肉活動，但不會抑制RWA。氯硝西泮的副作用較大，并具有明顯的藥物相互作用。其副作用包括日間嗜睡、認知功能損害和阻塞性睡眠呼吸暫停加重等[18]。

褪黑素可以減少RBD 患者的臨床行為結果，并降低REM 睡眠期間的肌肉張力。與氯硝西泮相比，褪黑素具有良好的耐受性和安全性，且藥物相互作用較少。褪黑素受體激動劑雷美替胺也可能在RBD 治療中發揮作用[18]。

有研究顯示普拉克索可以改善患者的RBD 癥狀，尤其適用于病情較輕的RBD 患者。同時證明普拉克索與氯硝西泮聯合治療在嚴重RBD病例中比單一治療更有效[19]。對于伴有RBD的PD患者，普拉克索改善RBD 癥狀，同時改善PD 的癥狀。