中藥穴位敷貼治療過敏性鼻炎的作用機制＊

文/唐佳雯，陳宜濤，林美愛（浙江中醫藥大學）

過敏性鼻炎（變應性鼻炎，AR）被認為是由IgE 介導的I 型變態反應，發病機制有多種免疫活性細胞和細胞因子參與。臨床主要癥狀表現為噴嚏、鼻塞、鼻涕、鼻癢[1]。中醫將其歸屬于“鼻鼽”范疇，認為肺脾腎三臟虛損是其發病基礎，脾胃虛弱引起肺金受邪，腎氣虛則脾腎陽虛而致鼽嚏[2]。

大量研究表明，穴位敷貼是一種可有效預防和治療過敏性鼻炎的中醫外治療法。比之西醫西藥治療存在易復發、價格貴、副作用多甚至可誘發全身嚴重反應等問題，穴位敷貼具有經濟、副作用少、療效穩固等優勢[3-5]。

1 過敏性鼻炎的發病機制

1.1 免疫功能紊亂

目前認為AR 發病免疫學過程分為2 個階段[1]。首先為致敏階段，機體初次接觸外界變應原時，抗原提呈細胞（APC）攝取信息，激活鼻上皮細胞，由后者分泌胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、白細胞介素-33（IL-33）等細胞因子觸發Th2 型變應性炎癥，同時樹突細胞和巨噬細胞將抗原呈遞給幼稚T 細胞，也使之優先向Th2 細胞分化?；罨腡 細胞促進B 細胞產生抗原特異性IgE，后者結合于鼻黏膜效應細胞（如嗜堿粒細胞、肥大細胞等）表面受體FcεRI，在細胞表面致敏，但無臨床癥狀。

機體再次接觸相同變應原時進入激發階段，可分為早晚兩期反應。早期為速發型超敏反應，IgE-抗原復合物與嗜堿性粒細胞和肥大細胞表面IgE 受體（FcεRI）的交聯后，橋聯臨近的IgE 受體，迅速啟動信號轉導級聯反應，引起這些細胞脫顆粒，釋放炎癥化學介質（如組胺、前列腺素和白三烯）和細胞因子（如TNF-α、IL-4、IL-5），在數分鐘內出現流清涕、打噴嚏及鼻癢等癥狀[6]。接著釋放的炎性介質進一步誘發晚期反應，持續偏向Th2 免疫應答，炎性反應延長、加重。

TLR-NF-κB 信號通路被認為在AR 發病中發揮重要作用[7]。Toll 樣受體（TLR）廣泛表達于呼吸道鼻黏膜的樹突細胞、巨噬細胞、黏膜上皮細胞等細胞表面，通過直接識別并結合病原體及產物來傳導信號。NF-κB 活化后可增強IL-1β、TNF-α 的基因轉錄，使后兩者產生和釋放增多并再次激活NF-κB，進一步放大炎癥信號[8]。趙建東等研究結果顯示，NF-κB的表達在過敏性鼻炎大鼠鼻黏膜細胞中明顯升高[9]。

Treg/Th17 細胞失衡學說是對AR 發病機制的重要補充，即AR 患者中可能存在著Treg 細胞數量及功能的下調和Th17 細胞功能的亢進[10]。IL-17 是Th17 細胞分泌的關鍵細胞因子，可誘導Th2 細胞活化、血清IgE 產生[11]。黃榆嵐等發現，血清IL-17、IL-25 及TNF-α 水平可較為準確地反應AR 患者的病情嚴重程度，且三者具有一定的相關性[12]。

1.2 神經功能紊亂

AR 的發生與局部的副交感神經功能亢進有關。鼻黏膜受交感神經和副交感神經共同支配，正常情況下以交感神經支配為主，病理情況下副交感神經過度興奮，鼻黏膜血管擴張，腺體分泌增多。副交感神經原胞體分泌大量神經肽（如P 物質），可直接作用于血管，引起神經源性炎癥[6]。副交感神經節后纖維分泌的血管活性腸肽（VIP）以及交感神經節后纖維分泌的神經肽Y（NPY）等也共同參與了鼻黏膜的神經源性炎癥[13]。

正常情況下，鼻黏膜上皮的完整性保護氣道感覺神經不受刺激。鼻黏膜上皮損害而暴露神經末梢后，非特異性刺激可激發感覺神經纖維，信號通過軸索上行性傳遞至中樞神經系統；另一部分刺激逆行性傳至側支，引起感覺神經末梢釋放神經肽，如P 物質（SP）、神經激肽A（NKA）、降鈣素基因相關肽（CGRP）等，該過程即為軸索反射。

SP 可以刺激MC 脫顆粒，釋放組胺和白三烯等炎性介質，再反過來刺激暴露的感覺神經纖維末梢，促進SP 釋放進一步增加，形成正反饋環路機制[14]。肥大細胞（MC）通?？拷桓?、副交感神經節內的神經元，可與副交感神經元相互作用。當變應原激活神經元附近的MC 后，特異性黏附分子誘導突觸-肥大細胞效應增強，MC神經肽受體表達增加，促進MC 的脫顆粒，誘導釋放生物活性物質（如胰蛋白酶），誘發軸索反射[6]。

1.3 鼻黏膜炎性細胞浸潤

AR 的病理表現為鼻黏膜炎癥細胞的浸潤。AR 患者變應原激發6h 或自然暴露6h后，鼻甲活檢免疫組化結果顯示嗜酸粒細胞（EOS）浸潤[6]。有學者認為，自主膽堿能神經元血管細胞黏附蛋白和細胞間黏附分子可積聚EOS，故自主神經膽堿能表型增加也造成EOS 進一步聚集[15]。

EOS 被認為是AR 發病機制中一個關鍵效應細胞，其積聚導致AR 炎性反應長期存在。在AR 發作期，活化的EOS 通過釋放EOS 衍生神經毒素、EOS 陽離子蛋白、EOS過氧化物酶等主要核心顆粒蛋白，導致肥大細胞脫顆粒，使鼻黏膜上皮和組織受損、黏膜敏感性持續增加[16]。且EOS 大量持續聚集，使EOS 增殖活化、存活延長以及清除發生障礙，誘發遲發相反應[17]。

2 中藥穴位敷貼抗過敏性鼻炎機理

2.1 免疫調節作用

有文獻顯示，穴位敷貼治療AR 的機制主要通過調節免疫細胞、粒細胞、免疫蛋白、細胞因子水平等來實現[18]。陳靜等研究發現中藥超微粉腧穴敷貼治療AR 大鼠，可使得血清INF-γ 水平升高，抑制Th 細胞向Th2 細胞方向分化的功能。臨床研究發現，穴位敷貼12 周后AR 患者的鼻炎癥狀好轉，Th2 百分比降低，Th1/Th2 比值升高[19]。同時，穴位敷貼還可降低血清IL-4水平，減少B 細胞的激活，從而減少IgE的表達，減少炎癥介質的釋放[20]。相比于粉塵螨滴劑舌下含服組，用敷貼治療組AR患者的血清IgE和IL-4水平降低更明顯[21]。

研究顯示，穴位敷貼治療組AR 大鼠鼻黏膜病理切片中炎性改變顯著減少，TLR4和NF-κB mRNA 水平以及蛋白表達均顯著降低。提示穴位敷貼可能通過鼻黏膜TLRNF-κB 通路發揮作用[22]。

TGF-β1 與Th17 在維持Th17/Treg 細胞的平衡中發揮重要作用，陳靜等研究發現穴位敷貼治療能夠降低AR 大鼠外周血清中TGF-β1、IL-17 的含量[23]。

2.2 神經調節作用

目前穴位治療過敏性鼻炎的神經調節機制研究中，缺乏對于穴位敷貼治療的實驗與臨床研究。有文獻指出，穴位敷貼治療可能通過減低副交感神經亢進發揮作用[24]。陳永紅等研究顯示，穴位敷貼治療后，AR大鼠鼻黏膜SP 含量降低，其機制可能是通過重新調整下丘腦-垂體-腎上腺軸，下調SP 的合成從而改善過敏反應[25]。

2.3 減少鼻黏膜炎性浸潤

現代研究表明，過敏性鼻炎患者血清中的EOS 計數水平明顯升高，EOS 能分泌細胞間黏附分子（ICAM-1）以及血管細胞間黏附分子-l（VCAM-1），促進EOS 向局部聚集。AR 患者鼻黏膜的血管內皮細胞ICAM-1、VCAM-1 的表達水平明顯高于健康人。向希雄等發現，經穴位敷貼治療后AR 患兒血清EOS 計 數、ICAM-1、VCAM-1 水平明顯降低[26]。動物實驗研究顯示，穴位敷貼能有效降低AR 大鼠鼻黏膜組織中的EOS 計數和血清中IL-4 和IgE 的含量，從而改善其鼻黏膜的病理損傷[27]。

3 小結

目前穴位貼敷治療變應性鼻炎的療效已經獲得了大量研究的證實，但是仍存在許多需要改進的不足。目前國內相關文獻報道鮮有涉及機理的研究，多數為常規病例對照研究，研究方法缺乏科學性，對療效的評價缺乏客觀性，研究過程缺乏規范性。同時缺少國外相關報道。經過綜合分析，穴位敷貼治療過敏性鼻炎的機制主要在于調節免疫和神經功能，減少鼻黏膜浸潤等方面。隨著對過敏性鼻炎發病機制網絡體系的深入認識，穴位敷貼治療過敏性鼻炎的作用機制將出現更多的研究方向。