生長抑素預防ERCP術后高淀粉酶血癥及胰腺炎療效的研究

張培建，劉孟東，劉科霞*，王雅琪，劉旭光

(1.河北省滄州市中心醫院普外科內鏡，河北 滄州 061000；2.河北省滄州市人民醫院疼痛科，河北 滄州 061000；3.河北省滄州市中心醫院中醫科，河北 滄州 061000；4.河北省滄州市中心醫院神經外科，河北 滄州 061000)

內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)目前已成為臨床診斷和治療膽胰疾病的重要手段，隨著乳頭括約肌切開術、乳頭氣囊擴張術、鼻膽引流管、膽管支架引流等相關技術的不斷革新和推廣，臨床應用越來越廣泛。由于ERCP為侵入性手術、操作相對復雜，術后會出現一些并發癥，如術后出血、穿孔、胰腺炎和高淀粉酶血癥等。其中，ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)是最常見的并發癥，其在人群中的發生率約為9.7%，在高危人群中發生率甚至可高達14.7%[1]。研究表明，PEP對患者的生活質量、體力及工作能力可造成長期損傷，嚴重者甚至危及生命[2]。PEP的發生受患者及操作因素共同影響，早期的干預是降低其發生率和患者損傷、病死率的重要手段[3-4]。近年來通過藥物和機械手段預防PEP取得了一些進展，但對于生長抑素預防PEP的作用仍沒有統一的意見。該研究旨在探討生長抑素預防性應用對ERCP術后PEP和高淀粉酶血癥發生率的作用，并觀察不同用藥時間的預防效果，以期為臨床用藥提供試驗依據。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2017年6月—2018年12月在河北省滄州市中心醫院擬行ERCP治療的280例患者。納入標準：①術前淀粉酶在正常范圍；②無急慢性胰腺炎病史；③無十二指腸乳頭切開患者；④無嚴重心肺功能障礙等ERCP禁忌證患者。采用隨機數字表平均分為4組，每組70例。A組年齡20～95歲，膽總管結石46例，其中膽道術后12例，膽總管結石合并膽囊結石10例，胰頭癌4例，膽管惡性腫瘤10例，高血壓病、冠心病、糖尿病等共43例，其他手術史共5例；B組年齡24～99歲，膽總管結石49例，其中膽道術后15例，膽總管結石合并膽囊結石8例，胰頭癌5例，膽管惡性腫瘤8例，高血壓病、冠心病、糖尿病等共40例，其他手術史共8例；C組年齡33～97歲，膽總管結石50例，其中膽道術后11例，膽總管結石合并膽囊結石7例，胰頭癌5例，膽管惡性腫瘤8例，高血壓病、冠心病、糖尿病等共37例，其他手術史共9例；D組年齡21～98歲，膽總管結石47例，其中膽道術后14例，膽總管結石合并膽囊結石9例，胰頭癌5例，膽管惡性腫瘤9例，高血壓病、冠心病、糖尿病等疾病共40例，其他手術史共7例。不同組間患者性別、年齡及內鏡手術情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 患者一般資料和內鏡手術情況

1.2方法

1.2.1術前常規準備 術前完善血常規+凝血常規、肝腎功能、血淀粉酶、常規心電圖等檢查，評估患者一般情況；術前禁食水6 h以上，根據患者情況術前30 min肌肉注射地西泮、山莨菪堿、鹽酸哌替啶，增加患者對手術的耐受性；術前5 min口服鹽酸達克羅寧膠漿1支，起到咽部麻醉、潤滑、去除術中泡沫情況。術中常規心電監測、吸氧3 L/分。

1.2.2預防方法 所有患者均由同一個醫師操作，A組(對照組)不使用生長抑素(3 mg/支，揚子江藥業集團，國藥準字H20066708)；試驗組分為三組即B組、C組、D組，分別于術前1 h、術后即刻、術后3 h微量泵泵入生長抑素氯化鈉溶液(3 mg生長抑素溶于48 mL 0.9%氯化鈉)4 mL/h(生長抑素250 μg/h)持續24 h，共計6 mg。

ERCP術后觀察患者生命體征，腹痛、發熱等情況，禁食水，常規吸氧、心電監測6 h，給予抑酸、抗感染、補液等治療。

1.2.3觀察指標 分別于術前、術后5 h、24 h檢測血淀粉酶水平，觀察高淀粉酶血癥及PEP發生情況。

PEP診斷標準：①存在與急性胰腺炎相符合的腹痛癥狀及體征；② 術后24 h內血淀粉酶超過正常上限3倍以上；③ 影像學檢查提示胰腺腫大、滲出等表現，3項指標具備其中2項即刻診斷為PEP[5]；高淀粉酶血癥診斷：ERCP術后血淀粉酶高于正常上限即定義為高淀粉酶血癥[6]。

1.3統計學方法 應用SPSS 21.0軟件處理數據。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用重復測量方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1并發癥情況比較 B、C、D組術后高淀粉酶血癥和PEP發生率均顯著低于A組，差異有統計學意義(P均<0.05)。B、C、D組ERCP術后高淀粉酶血癥及PEP的發生率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 ERCP術后高淀粉酶血癥和PEP的發生情況

2.2各組ERCP術前、術后5 h、術后24 h血淀粉酶水平比較 各組血淀粉酶水平均呈先上升再下降趨勢。術前四組間比較均差異均無統計學意義(P>0.05)，術后5 h，B、C、D組與A組比較差異有統計學意義(P<0.05)，術后24 h，B、C、D組與A組比較差異有統計學意義(P<0.05)。A組各時間比較差異均有統計學意義(P<0.05)，B、C組各時間點比較術后5 h和術后24 h差異無統計學意義(P>0.05)，D組各時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 ERCP術前、術后5 h、術后24 h血淀粉酶水平

2.3預后 A組發生1例重癥胰腺炎，所有胰腺炎患者均經過治療后痊愈出院，未出現穿孔、死亡等情況。

3 討 論

ERCP作為臨床常用的膽胰疾病診療技術，近年來在診療手段和并發癥的預防方面取得了一些新的進展[7]。PEP是ERCP術后最常見的嚴重并發癥之一，不僅增加了住院時間、住院費用，還給患者增加了痛苦、對患者生活質量和勞動能力造成長期損傷，甚至可惡化為重癥胰腺炎危及患者生命。目前PEP的發生機制尚不明確，以下因素可能是其高危因素[8]：①合并異常或懷疑存在Oddi括約肌功能障礙(oddi sphincter dysfunction，SOD)的女性患者；②反復乳頭插管或多次進入胰管，導致乳頭水腫，括約肌痙攣，胰管內壓力增高導致PEP；且胰管插管次數越多，術后PEP的發生率越高；③胰管內高壓注入造影劑或造影劑注入過多或多次胰管造影會造成胰腺實質顯影，這是造成PEP的另一個重要原因；④膽管或胰管括約肌切開、局部出血熱凝固導致胰管開口水腫，胰液流出不暢；⑤外源性物質如膽汁、胃液進入胰管激活蛋白水解酶引起酶的損傷；⑥以上多種因素最終導致胰管內高壓，腺泡內Ca2+水平顯著上升，溶酶體在腺泡細胞內提前激活酶原，大量活化的胰酶消化胰腺自身，進而損傷胰腺細胞，激活炎癥反應因子及炎癥介質釋放增加血管通透性，導致滲出；或造成胰腺微循環障礙使胰腺出血壞死。

目前，PEP的預防主要采用機械性預防和藥物預防。研究充分證實，預防性胰管支架可顯著降低PEP的發生率，尤其是高危患者[9-11]。Sugimoto等[12]的研究表明，胰管支架對PEP發生率的作用與其植入部位有關，支架植入胰體或胰尾部可顯著降低率PEP及高淀粉酶血癥發生率，而支架植入胰頭部仍是PEP發生的獨立風險因素。常用的預防性藥物有非甾體抗炎藥(吲哚美辛、雙氯芬酸等)、生長抑素類藥物、蛋白酶抑制劑等，分別通過作用于炎癥反應、胰腺分泌、蛋白酶活性等環節，預防PEP的發生[13-15]。

生長抑素是由胰島D細胞分泌的一種內源性物質，預防術后胰腺炎可能主要通過下列機制：①胃酸、胃蛋白酶可刺激胰液分泌，生長抑素可抑制胃酸分泌而減少胰液的分泌，緩解胰管高壓；②還可以通過抑制胰泌素和縮膽囊素刺激的胰液基礎分泌；③生長抑素可以松弛Oddis括約肌降低插管難度和風險，促進術后胰液流出預防PEP[16]；④有研究表明生長抑素減少內臟血流量和抑制迷走神經興奮作用，從而減少胰酶和胰液的分泌[17]；⑤急性胰腺炎早期炎癥介質的釋放等多因素參與可以正反饋方式相互作用，形成瀑布效應，有研究表明生長抑素對重癥急性胰腺炎時炎癥有調控作用[18]；⑥馬曉瑩[19]研究生長抑素可以通過刺激肝臟的網狀內皮細胞系統，增加細胞的吞噬功能，有利于消除患者血液中的內毒素，從而緩解全身炎癥反應。盡管生長抑素常用于急性胰腺炎的臨床治療，但其對ERCP術后PEP的發生的預防作用迄今為止尚無確切定論。Wang等[20]的研究表明，24 h持續泵入生長抑素12 mg僅對高淀粉酶血癥有預防作用，而對PEP發生無明顯預防作用(術前、術后應用生長抑素組及對照組PEP發生率分別為16.7%、10.6%、14.6%，P=0.715)。潘樹波等[21]對包含3 268例患者數據的臨床研究進行Meta分析，認為大劑量持續泵入生長抑素可預防PEP的發生，而小劑量或單次注射無效。Hu等[22]對包含4 192例患者數據的臨床研究進行Meta分析，認為單次注射、長期泵注或大劑量應用生長抑素，均可明顯減少PEP、高淀粉酶血癥的發生率。Wang等[23]認為大劑量持續泵入生長抑素(≥2.5 mg，持續至少10 h)可預防PEP、高淀粉酶血癥的發生。本研究納入的患者組間具有可比性，排除了性別、年齡、手術情況的干擾；采用24 h持續微量泵泵入生長抑素6 mg，分別于術前、術后即刻、術后3 h大劑量預防性應用，可顯著降低高淀粉酶血癥(15.7%、17.1%、14.3%vs31.4%)、PEP(7.1%、5.7%、5.7%vs18.6%)的發生率。藥代動力學表明生長抑素75 μg/h持續泵入，15 min后可達到峰值濃度，該研究以250 μg/h持續用藥維持了峰值濃度，結果降低了ERCP術后高淀粉酶血癥及PEP發生率，表明預防作用肯定。對于術前1 h、術后3 h內應用預防效果無明顯差別，推測可能是因為胰腺炎發生時血清淀粉酶水平一般在數小時內升高，該研究術前、術后3 h內大劑量持續應用生長抑素可很快達到并維持峰值濃度，有效抑制血清淀粉酶水平的升高，使其均維持在一個較低水平，組間比較差異無統計學意義。

綜上所述，采用24 h持續微量泵泵入生長抑素6 mg，分別于術前、術后即刻、術后3 h預防性應用，可降低ERCP術后高淀粉酶血癥及PEP的發生率，術前和術后3 h內用藥的預防效果未見明顯差別。生長抑素預防性應用的時機、劑量優化還需要大樣本的臨床研究進一步確證。