急性自發性腦出血早期安全降壓范圍及臨床意義的Meta分析

馬佳麗，王愷聞，邱繪穎，王玉青，李永秋

(1.河北醫科大學研究生學院2019級專碩研究生四大班，河北 石家莊 050017；2.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063200；3.河北省唐山工人醫院神經內一科，河北 唐山 063000)

近年來，在人口老齡化及心腦血管疾病年輕化趨勢的影響下，我國腦血管病發病人數逐年增高[1-2]。隨著現代醫療衛生技術的發展，臨床上對于腦血管病患者的診斷治療方法逐步更新完善。不同類型腦血管病發病具有不同原因及危險因素，因此，對于不同患者，在基礎治療的基礎上，基于個體情況特點的對因治療方案往往隨患者實際情況改變而發生變化。目前，流行病學研究表明，在腦血管病中致死率較高的一類疾病即腦出血患者[3-4]，高血壓是導致腦出血發病的最常見病因及危險因素，且在腦出血發病過程中及發病后也往往合并血壓顯著升高[5-7]，與既往高血壓病史、顱內壓升高、應激反應、面對疾病的心理緊張狀態等多種因素有關[8-9]。因此，嚴格控制腦出血患者的血壓是治療的關鍵措施之一。然而，目前在急性自發性腦出血患者發病后的早期安全降壓范圍及理想血壓控制目標等方面仍存在爭議[10-12]。因此，本研究對近年來國內外有關急性自發性腦出血降壓治療的隨機對照試驗進行了Meta分析，綜合闡述了急性自發性腦出血后早期啟動降壓治療的不同措施，對各研究數據進行了合并分析，并對不同干預措施所取得的臨床效果進行了綜合比較，為急性自發性腦出血患者的血壓控制范圍及預后評估提供指導和依據。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 計算機檢索2000—2019年由PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、WanFang和VIP等數據庫收錄的有關急性自發性腦出血早期啟動降壓治療的研究及其參考文獻，通過其他途徑收集尚未發表的隨機對照試驗研究、會議文件等相關資料。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①發病24 h以內；②出現卒中樣臨床表現及癥狀、體征(包括意識障礙、語言障礙、癱瘓、感覺障礙、劇烈頭痛、嘔吐、共濟失調、視力視野障礙等)；③CT掃描示顱內血腫。④收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤具有其他支持急性自發性腦出血診斷的因素；排除標準：①無早期降壓治療禁忌證；②排除顱內動脈瘤、創傷、腫瘤、凝血功能異常等其他原因導致的腦出血。

1.3干預措施 試驗組為早期強化降壓治療組[13-15]，對照組為保守降壓治療組[16-17]，除降壓治療措施不同外，兩組在其他治療及一般治療方式上無差別。

1.4結局指標 主要結局(死亡或嚴重殘疾[18-19])、血腫擴大事件發生情況，見表1。

表1 各項研究所比較結局指標

1.5檢索策略 采用PICOS法在各中英文數據庫進行檢索。

1.6文獻篩選及數據提取 在嚴格遵循研究對象納入與排除標準的前提下，由兩名相互獨立的評價者分別對初步收集到的全部相關文獻進行篩選，具體步驟如下(前三步由兩名評價者獨立完成，第四步由兩名評價者討論協商完成)：第一步，通過EndNote剔除重復文獻，得到“結果Ⅰ”；第二步，對“結果Ⅰ”中所保留文獻進行標題及摘要閱讀，再次去除不符合納入標準的文獻，得到“結果Ⅱ”；第三步，進一步閱讀“結果Ⅱ”中所有可能納入文獻的正文部分，繼續排除非隨機對照試驗、無法獲取原始數據或綜述類文獻等，得到“結果Ⅲ”；第四步，兩名評價者對各自所得的不同“結果Ⅲ”進行交叉核對與討論，若存在無法達成一致的異議，則通過與作者或通信作者聯系，由作者或通信作者作出最終決定，得到“結果Ⅳ”。獲得最終結果即“結果Ⅳ”后，采用Cochrance偏倚風險評估工具對各文獻進行質量評價。

1.7統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。所提取數據均為計數資料，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區間(confidence interval，CI)作為統計量。首先進行χ2檢驗評估各項研究間的異質性，作為指導數據分析合并的依據。為減少犯第Ⅱ類錯誤的概率，取α= 0.1作為檢驗水準，若I2<50%，P>α，則認為各研究結果間不存在統計學異質性，可采用固定效應模型進行數據分析；若I2>50%，P<α，則認為各研究結果間存在統計學異質性，須對其異質性產生的來源進行分析，進一步對各個可能的影響因素進行亞組分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 采用PICOS法在PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、WanFang和VIP等中英文數據庫進行初步檢索，通過其他途徑獲取尚未發表的隨機對照試驗、會議文件等相關資料，共收集到相關文獻383篇。進行篩選，第一步，經EndNote剔除重復文獻87篇；第二步，通過逐一閱讀標題及摘要后排除主題不符的文獻229篇；第三步，閱讀全文后繼續排除無法提取試驗數據或未得出明確結論的文獻47篇、綜述7篇、Meta分析8篇；第四步，經交叉核對及討論，最終納入5篇[20-24]文獻。采用Cochrance偏倚風險評估工具分別對每項隨機對照試驗進行質量評價。文獻篩選及納入流程見圖1。所納入研究的基本資料見表2。

圖1 文獻篩選及納入流程

表2 納入文獻的基本資料

2.2Meta分析結果

2.2.1試驗組與對照組主要結局比較 采用χ2檢驗方法對各研究結果進行齊性檢驗，發現尚不能認為各項研究之間存在異質性(I2=30%，P=0.22)，可采用固定效應模型進行數據合并分析。OR=0.95，95%CI:0.79～1.15，Z=0.49,P=0.63，尚不能認為兩組主要結局發生情況有差別(圖2)。

2.2.2試驗組與對照組血腫擴大事件發生情況比較 經χ2檢驗顯示各項研究之間不存在異質性(I2=5%，P=0.38)，因此采用固定效應模型進行數據合并分析。OR=0.86，95%CI:0.74～1.00，Z=1.99,P=0.05，因P值處于臨界狀態，且OR的95%CI包涵1.00在內，故尚不能認為兩組差異有統計學意義，可通過增大樣本量等方法進一步研究，得出更精確結論(圖3)。

圖3 試驗組與對照組血腫擴大事件發生情況比較的森林圖

2.3敏感性分析 經轉換效應模型及OR值與RR值變換后，各項比較P值均≥0.05，且血腫擴大事件發生情況OR(95%CI)、RR(95%CI)均包涵1.00，與固定效應模型研究所得結論一致。表明本研究結果總體上穩定可靠(表3)。

表3 經效應模型轉換及統計量值變換后的敏感性分析

2.4發表偏倚 因所納入的隨機對照試驗數量較少，故對該5項研究進行發表偏倚分析尚缺乏實際意義。但漏斗圖所見各研究基本呈對稱漏斗狀分布，Egger′s檢驗基于主要結局發生情況P=0.180，基于血腫擴大事件發生情況P=0.262，均提示不存在顯著發表偏倚。

3 討 論

在腦血管病發病過程中，多種因素對患者神經功能恢復具有較大影響[25]。其中，血壓變化既影響著起病過程，又對患者發病的嚴重程度及預后評估起到一定作用[26-28]。特別是在急性自發性腦出血患者，血壓波動與病情變化及預后評估息息相關[29-30]。而國內外研究表明，高SBP與腦出血后血腫擴大及再出血、顱內壓增高甚至腦疝、神經功能惡化、殘疾和死亡等風險增加均相關[31]，因此在急性自發性腦出血患者早期啟動降壓治療對患者神經功能恢復及遠期預后具有積極作用[32-33]。但另一方面，腦組織血流灌注依賴于一定的血壓強度，若腦出血后迅速將血壓降至過低，特別是對于既往有高血壓病史的患者，有引起腦組織低灌注和繼發性缺血性血管事件發生的風險[34]。

Meta分析通過系統評價對急性自發性腦出血患者不同降壓治療措施的臨床隨機對照試驗研究，發現早期積極啟動強化降壓治療對急性自發性腦出血患者總體上是安全的，不增加死亡或嚴重殘疾事件發生率及血腫擴大風險。因此基于本研究所納入試驗綜合分析，對于發病6 h內、SBP在150～220 mmHg，且無降壓治療禁忌證的急性自發性腦出血患者，可早期啟動降壓治療，在1 h內使血壓達到140 mmHg以下。但該干預措施是否能為患者帶來實際意義上的獲益尚不明確。關于更加確切的理想血壓控制范圍，Arima 等[35]將患者依據1～24 h、2～7 d降壓治療所達到的血壓值范圍高低分為五組，經統計分析發現，在急性自發性腦出血超急性期即發病1～24 h內將血壓降低并維持在130 mmHg左右、在急性期即發病2～7 d內將血壓維持在130～139 mmHg之間可降低患者生理功能障礙發生的風險；而在急性期內，當將血壓降到120 mmHg左右時，與維持在130 mmHg左右相比較，導致患者死亡或嚴重殘疾的風險略有增加(OR=1.52，95%CI:1.14～2.02，P=0.005)。但該研究所納入樣本含量較少，因此尚不能得出明確結論。關于強化降壓治療維持時間，在Qureshi等[36]研究中，根據研究對象2 h內SBP是否降至110～139 mmHg以及是否維持24 h將其分為三組，即對照組(2 h未降至140 mmHg以下)、試驗組Ⅰ(2 h降至140 mmHg以下且維持24 h)、試驗組Ⅱ(2 h降至140 mmHg以下但未能維持24 h)，研究發現，盡管兩試驗組患者與對照組相比，主要結局即3個月死亡或嚴重殘疾事件發生率差異無統計學意義，但試驗組Ⅱ與試驗組Ⅰ相比，3個月死亡或嚴重殘疾事件發生率增高。因此，對于接受早期強化降壓治療的患者，應全面權衡利弊，盡可能避免在治療過程中因多方面因素影響以致血壓控制不能維持至少24 h而導致不良后果事件的發生。

當前研究結果仍存在一定局限性，在分析時應綜合考慮多種因素。臨床上，急性自發性腦出血的發生、演變及結局、預后與多種因素有關[37]。本研究所納入的試驗雖然存在一定同質性，但不同研究所制定的納入標準并不完全相同，不同研究所采取的干預措施也存在一定差異，這些異質性因素均可能在一定程度上影響Meta分析的結果。如不同發病時間、不同基礎血壓水平、不同降壓藥物、不同給藥方式、不同維持時間等可能對試驗結果造成一定影響。不同研究之間所納入樣本量存在較大差異，不同地區人口流行病學特點及不同個體之間也存在不可避免的差異，研究所納入的樣本可能并非全部來源于多中心，因此，所納入樣本是否具有充分的代表性尚不明確，基于不同樣本所進行的分析可能得出不同結論。本研究中所納入患者均為入院時SBP較高的患者，不同患者發病后SBP波動特點存在差異，可能由不同的機制所引起，但對于不同血壓波動特點的患者，采取何種降壓方式具有更佳效果，及根據血壓波動特點制定個體化血壓控制方案的相關臨床試驗研究較少。對于入院時SBP≥220 mmHg，或既往高血壓病3級且長期血壓控制不良導致血壓一直處于較高水平患者，早期強化降壓治療是否會引起重要臟器如腎臟灌注不足，甚至增加腎功能衰竭的風險[38]，以及是否會在出血的基礎上繼發缺血性卒中事件等，仍需要基于不同基礎狀況患者的大樣本臨床試驗研究，以探索對于特殊患者急性自發性腦出血急性期內強化降壓治療的理想血壓控制范圍。

目前，對于急性自發性腦出血的疾病演變及預后評估尚存在一些未明確的影響因素。國內外研究表明，急性自發性腦出血患者預后除與SBP有關之外，可能還與出血部位、出血量、血腫形狀、患者年齡及基礎健康狀況等多種因素有關。盡管關于急性自發性腦出血降壓治療措施的臨床研究存在不同觀點及結論，但目前對于不同部位、不同體積急性自發性腦出血患者降壓治療理想目標的研究較少，對于影響血腫形狀的因素及有效干預或預防措施研究亦較少。此外，急性自發性腦出血所引發的應激反應對于急性期血壓波動也存在一定影響，應激反應所導致的體液中激素水平變化密切影響著血壓水平的變化，因此對于應激反應較強烈的患者或病程時期是否需要采取更嚴格的手段強化降壓治療，以及隨著應激反應逐漸撤退是否需要以及何時將降壓藥物逐漸減量等亦需要進一步臨床試驗研究。

綜上所述，本研究為指導急性自發性腦出血患者早期降壓治療提供了更多可靠依據。但由于其中存在的不可避免的局限性因素，在應用該研究結果時，應根據患者的不同臨床特點進行個體化分析、治療。盡管就目前研究結果來看，早期強化降壓治療對急性自發性腦出血患者是安全的，但其是否會為患者帶來實際意義上的獲益，以及是否存在其他潛在風險，尚需要開展更多大樣本、多中心、基于不同病理生理學特點人群的隨機對照試驗臨床研究以全面探索，從多角度綜合闡述早期強化降壓治療對于不同患者的臨床療效及安全性。