特發(fā)性中樞性性早熟和單純?nèi)榉吭绨l(fā)育女童乳腺和盆腔超聲比對(duì)研究

袁 博，皮亞雷，張亞男，田瑩珺，常 潔，張會(huì)豐*

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，河北 保定 071000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000；3.河北省保定市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 保定 071000；4.河北省保定市兒童醫(yī)院兒科，河北 保定 071000)

近年來(lái)，由于環(huán)境、食物和社會(huì)等諸多因素的影響，兒童性早熟的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。性早熟按發(fā)病機(jī)制可分為中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)和外周性性早熟，在女孩中，80%以上的性早熟為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[3]。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育(premature thelarche，PT)和ICPP早期均表現(xiàn)為8歲之前乳房發(fā)育，但PT不伴有其他性發(fā)育的征象，僅需密切隨訪(fǎng)，無(wú)需特殊干預(yù)，而ICPP是一種以青春期發(fā)育提前、生長(zhǎng)加速和骨齡快速成熟為特征的疾病[4]。在心智尚未成熟之前，第二性征早現(xiàn)往往會(huì)引起兒童青少年恐懼、自卑、焦慮等不良心理問(wèn)題，甚至?xí)?lái)社會(huì)問(wèn)題和精神負(fù)擔(dān)[5-6]。此外，由于線(xiàn)性生長(zhǎng)提前和骨骺過(guò)早閉合，患者開(kāi)始時(shí)往往身高較高，但成年后卻較正常成人身高偏矮[7]，需要促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa)抑制發(fā)育，延緩骨骺閉合[8-9]。因此，對(duì)于ICPP早期診斷和鑒別診斷至關(guān)重要。迄今為止，ICPP的診斷仍以促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)激發(fā)試驗(yàn)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]。對(duì)于發(fā)育階段的女童過(guò)早或過(guò)頻的GnRH激發(fā)試驗(yàn)本身就是對(duì)發(fā)育的刺激。且此試驗(yàn)需要多次采血，檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，程序繁瑣，導(dǎo)致患兒依從性差。女孩青春期開(kāi)始的標(biāo)志是乳腺組織的發(fā)育，超聲可排除脂肪組織等干擾，更準(zhǔn)確的了解女孩乳腺和內(nèi)生殖器的大小和結(jié)構(gòu)，且無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低，更易被兒童及其父母接受[11]。乳腺超聲分級(jí)與傳統(tǒng)的臨床 Tanner分期相比，可視化乳房的青春期發(fā)育階段，并確保更準(zhǔn)確的信息。盆腔超聲已被應(yīng)用于性早熟的診斷及鑒別診斷的過(guò)程[12-14]，但乳腺超聲并沒(méi)有作為性早熟的主要參考依據(jù)。本研究旨在探討乳腺和盆腔超聲對(duì)ICPP的診斷價(jià)值。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2016年1月—2018 年5月于河北大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診同時(shí)接受盆腔及乳腺超聲檢查以評(píng)價(jià)生長(zhǎng)發(fā)育的女孩124 例為研究對(duì)象，年齡2.5～14.5歲，中位年齡8.9歲。對(duì)所有≤9歲的受試者進(jìn)行回顧性診斷，54例女童在8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育，經(jīng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)及至少6個(gè)月隨訪(fǎng)，其中16例診斷為ICPP，38例診斷為PT，以上診斷符合2015年中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)[15]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在影響下丘腦-垂體-性腺軸的器質(zhì)性疾病；②有慢性病史或特殊藥物使用史；③臨床、超聲或骨齡及性激素等資料不完善；④第二性征發(fā)育順序異常；⑤隨訪(fǎng)時(shí)間少于6個(gè)月。

1.2方法

1.2.1乳腺及盆腔超聲 受試對(duì)象行超聲檢查前均飲水，使膀胱充分充盈，檢查時(shí)取仰臥位，一名有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師操作Philips iu22型超聲診斷儀，應(yīng)用頻率為10 MHz的探頭，以乳頭為中心，從順/逆時(shí)針?lè)较蜻B續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)檢查受試者乳房，存在乳房發(fā)育不對(duì)稱(chēng)時(shí)，以發(fā)育更明顯的一側(cè)乳頭后低回聲結(jié)節(jié)的的最長(zhǎng)直徑為乳芽直徑(以cm為單位)，乳芽體積=乳芽縱徑×橫徑×前后徑×0.523 3(以cm3為單位)。更換頻率約7.5 MHz的探頭，于下腹正中恥骨聯(lián)合上方對(duì)受試者內(nèi)生殖器進(jìn)行測(cè)量與觀察，子宮體積=子宮縱徑×橫徑×前后徑×0.523 3(以cm3為單位)，卵巢體積以?xún)蓚?cè)卵巢中較大的一側(cè)為準(zhǔn)=卵巢縱徑×橫徑×前后徑×0.523 3(以cm3為單位)，子宮厚/宮頸厚(uterus/anterior-posterior diameter of cervix，F(xiàn)CR)=子宮前后徑/宮頸前后徑。

1.2.2乳腺超聲分級(jí) 超聲將乳房發(fā)育分5級(jí)[16-17]：①A級(jí)， 處于青春期前，乳暈后可見(jiàn)輕度不均勻組織，未見(jiàn)明顯低回聲結(jié)節(jié)；②B級(jí)，乳暈后可見(jiàn)直徑<1 cm圓形，邊緣呈線(xiàn)性的低回聲結(jié)節(jié)(乳芽)；③C級(jí)，乳暈后低回聲結(jié)節(jié)(乳芽)增大，直徑≥1 cm，伴或不伴有高回聲腺體組織；④D級(jí)，乳暈周?chē)呋芈曄袤w組織及中央低回聲結(jié)節(jié)進(jìn)一步增大，且呈分枝狀，伴皮下脂肪組織堆積；⑤E級(jí)，乳暈周?chē)呋芈曄袤w組織呈三角形伴皮下脂肪組織，無(wú)低回聲中心結(jié)節(jié)(存在乳房不對(duì)稱(chēng)時(shí)，以發(fā)育更明顯的一側(cè)進(jìn)行評(píng)估)。

1.2.3臨床、骨齡和性激素資料 由兒科內(nèi)分泌醫(yī)師測(cè)量并收集臨床資料，身高測(cè)量脫鞋取直立平視位，體重測(cè)量時(shí)受試者脫鞋，穿輕便衣服。所有受試者的身高精確到0.1 cm、體重精確到0.1 kg，并計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高2，骨齡采用G-P圖譜法判讀，精確到0.1歲，采用免疫化學(xué)發(fā)光法(immune chemiluminometric assay，ICMA)測(cè)定血清LH、FSH和E2值。結(jié)合54例在8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育女童的臨床、超聲、骨齡及基礎(chǔ)性激素結(jié)果，對(duì)診斷不明確的受試者給予戈那瑞林激發(fā)試驗(yàn)[18]，并進(jìn)行至少6個(gè)月的隨訪(fǎng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)(正態(tài)分布指標(biāo))或非參數(shù)檢驗(yàn)(非正態(tài)分布指標(biāo))，等級(jí)資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1乳腺超聲分級(jí)組間臨床資料及超聲參數(shù) 124例受試女童按乳腺超聲分級(jí)，A級(jí)34例(27.4%)、B級(jí)49例(39.5%)、C級(jí)18例(14.5%)、D級(jí)5例(4%)、E級(jí)18例(14.5%)。比較5組間臨床及超聲參數(shù)的差異結(jié)果，見(jiàn)表1。受試者的年齡、BMI、子宮體積、骨齡、子宮長(zhǎng)徑、FCR值、最大卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、陰道壁厚度、≥4 mm卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、乳芽直徑及乳芽體積各分級(jí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2ICPP和PT女童的臨床資料及超聲參數(shù) 8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育的54例女童，經(jīng)回顧性診斷，ICPP 16例，PT 38例，2組女童的臨床及超聲參數(shù)見(jiàn)表2。2組受試者年齡、子宮體積、子宮長(zhǎng)徑、子宮內(nèi)膜厚度、最大卵巢體積、≥4 mm卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、乳芽直徑及乳芽體積均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BMI、FCR值及陰道壁厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。2組女童的臨床及超聲參數(shù)見(jiàn)表2。

表1 (續(xù))

表2 ICPP和PT女童臨床、盆腔超聲及乳腺超聲參數(shù)比較

2.3ICPP和PT女童的乳腺超聲分級(jí) 16例ICPP受試者按乳腺超聲分級(jí)為：A級(jí)1例(6.3%)，B級(jí)13例(81.2%)，C級(jí)2例(12.5%) 。38例PT受試者乳腺超聲分級(jí)為：中 A級(jí)18例(47.4%)，B級(jí)18例(47.4%)，C級(jí)2例(5.2%)。2組女童乳腺超聲分級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Uc=7.906，P<0.05)。

3 討 論

青春期是從兒童到成人的過(guò)渡期，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的發(fā)育期，伴隨著生長(zhǎng)線(xiàn)性加速和性發(fā)育的成熟[19]。女性在性成熟過(guò)程中下丘腦-垂體-性腺激素軸被激活，引發(fā)GnRH脈沖式刺激垂體前葉分泌促性腺激素/促卵泡生成素和促黃體生成素[20]，首先出現(xiàn)乳腺乳芽增大，腺體形成，其次才是卵巢及子宮的增大[21]。通過(guò)觀察及簡(jiǎn)單觸診的Tanner分期可能不足以區(qū)分乳腺腺體及其周?chē)M織。超聲是一種簡(jiǎn)單、有效、無(wú)創(chuàng)的評(píng)價(jià)乳房狀況的方法，Yüce等[17]首先提出了乳腺發(fā)育的超聲分期，并依據(jù)乳芽的大小、形態(tài)及乳腺腺體組織是否存在確定了5個(gè)不同的乳腺發(fā)育階段。對(duì)于肥胖兒童而言，超聲乳腺發(fā)育分期較Tanner分期可提供更準(zhǔn)確、更客觀的數(shù)據(jù)。本次124例研究對(duì)象中只有14例(11%)BMI超出正常范圍(3例超重，11例肥胖)，但超聲乳腺分級(jí)顯示各級(jí)間子宮體積、子宮長(zhǎng)徑、子宮前后徑/宮頸前后徑比值、最大卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、陰道壁厚度、≥4 mm卵泡數(shù)、最大卵泡直徑、乳芽直徑及乳芽體積差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且乳芽直徑及乳房體積隨著乳腺超聲分級(jí)的進(jìn)展而增加。本研究不僅通過(guò)超聲對(duì)子宮、卵巢發(fā)育過(guò)程進(jìn)行量化，而且通過(guò)乳芽直徑及乳芽體積對(duì)乳房發(fā)育進(jìn)行量化，進(jìn)而對(duì)青春期發(fā)育分期做出準(zhǔn)確及客觀地評(píng)價(jià)，尤其是在臨床查體不能確定時(shí)，超聲可以作為有效地補(bǔ)充，更直觀、定量地反應(yīng)青春期發(fā)育過(guò)程中乳腺及內(nèi)生殖器的動(dòng)態(tài)變化。

女孩在8歲之前出現(xiàn)乳房發(fā)育，10歲之前月經(jīng)初潮被定義為性早熟[15]。其中ICPP和PT都是以乳房發(fā)育為特征，很難僅以最初的表現(xiàn)進(jìn)行區(qū)分，而二者對(duì)兒童的影響卻有很大差異，所以早期區(qū)分ICPP和PT至關(guān)重要。Haber等[22]的研究表明盆腔超聲可以用于8歲之前PT和ICPP女童的鑒別。Wen等[14]的研究也表明盆腔超聲檢查可用于鑒別性早熟女孩，且最佳鑒別參數(shù)隨早熟形式和年齡間隔的不同而變化。雖然女童性早熟較男童更易被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)，但8歲后就醫(yī)的兒童仍占了很大的比重，正常發(fā)育的女童在9歲之后開(kāi)始出現(xiàn)子宮及卵巢的增大[23]，然而發(fā)育進(jìn)程后期治療的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于青春期早期[24]，所以本次研究既擴(kuò)大了受試者的年齡范圍，又兼顧診斷的價(jià)值，選取了54例符合性早熟定義的年齡≤9歲的女童，經(jīng)回顧性診斷，ICPP 16例，PT 38例，2組受試者年齡、子宮體積、子宮長(zhǎng)徑、子宮內(nèi)膜厚度、最大卵巢體積、≥4 mm卵泡數(shù)、最大卵泡直徑差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與之前的研究結(jié)果一致，表明盆腔超聲可以用于ICPP和PT的鑒別。

除了盆腔超聲，研究還引入乳芽直徑及乳芽體積，量化乳腺的發(fā)育狀況。Calcaterra等[25]對(duì)快速進(jìn)展型中樞性性早熟和非/緩慢進(jìn)展型性早熟的研究表明，2組間乳腺體積及超聲乳腺分級(jí)均存在差異，且乳腺體積≥為0.85 cm3是快速進(jìn)展型中樞性性早熟的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這與本研究ICPP和PT 2組間乳芽體積、乳芽直徑及乳腺超聲分級(jí)均存在差異的研究結(jié)果相一致。其中ICPP組以B級(jí)分期為主(81.2%)，而PT組A級(jí)和B級(jí)患兒數(shù)相同(均為47.4%)，2組患兒乳腺超聲分級(jí)的分布存在差異。但Youn等[26]的研究認(rèn)為超聲測(cè)量乳腺的乳芽直徑和超聲分級(jí)有助于評(píng)價(jià)乳腺的發(fā)育，但在鑒別乳房早熟和性早熟方面的應(yīng)用有限，這可能也與其選取了2～8歲的受試人群有關(guān)。

本研究的局限性在于，這是一項(xiàng)回顧性研究，且研究對(duì)象的數(shù)量不足以確定乳腺超聲分級(jí)中各階段女孩子宮、卵巢、乳芽直徑及乳腺體積的正常參考范圍，對(duì)性早熟的研究主要集中在≤9歲的年齡段，且ICPP患兒數(shù)量較少，今后應(yīng)進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究。

綜上所述，超聲是一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性，更容易被 ICPP 女孩及其父母接受的好方法。可以通過(guò)乳腺及盆腔超聲對(duì)乳腺及內(nèi)生殖器形態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量測(cè)定，尤其是在診斷不明確時(shí)，有助于更準(zhǔn)確地評(píng)估青春期進(jìn)程，并作為ICPP和PT的有效鑒別手段，為 ICPP 的診斷提供方便、客觀的方法。