外周血TLR2及IL-6表達與早產兒腦損傷的相關性①

邢 偉,王顯鶴,常 璐,張曉波,李 蕊

(1.佳木斯大學附屬第一醫院兒內一科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯大學基礎醫學院病理解剖教研室，黑龍江 佳木斯 154007)

目前，隨著我國二胎政策全面放開，以及各項生命支持技術在新生兒重癥醫學專業的廣泛應用，早產兒、尤其極早早產兒和非常早產兒的存活率有了明顯提高，伴隨而來早產兒腦損傷發病率呈井噴式遞增[1,2]。隨之而來早產兒腦損傷及其神經系統后遺癥如腦癱等發病率呈上升趨勢。目前早產兒腦損傷的發病機制是國內外研究的熱點及難點。本研究旨在探究外周血TLR2及IL-6表達與早產兒腦損傷發生的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017-10～2018-10在佳木斯大學附屬第一醫院的新生兒90例。研究對象選入標準：1)出生2h內；2)胎齡28～41周；3) 出生時無發育畸形的胎兒；無傳染性疾病、神經系統發育異常、壞死性小腸結腸炎等嚴重合并癥者；4) 產前母親無影響妊娠結局的嚴重復雜疾病。根據胎齡分為足月組及早產兒組。早產兒組納入標準：按照2012年中國醫師協會新生兒專業委員會提出的早產兒腦損傷診斷與防治專家共識的標準納入[1]，早產兒組分為胎膜早破早產組(胎膜早破時間>12h的早產兒)和特發性早產組(即自然臨產及妊高癥等分娩的早產兒)。3組間性別、孕周比較均無統計學意義(P>0.05)。本研究征求新生兒監護人同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

分別于早產兒出生30min內采靜脈血2mL，4℃下靜置15min后，離心機3500r/min離心15min，取血清，于-80℃冰箱保存樣品待測。采用酶聯免疫吸附法，嚴格按照說明書上步驟分別測定血清中TIR2及IL-6水平。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 3組新生兒血清TLR2及IL-6水平比較

兩組早產兒腦損傷患兒血清TLR2及IL-6高于對照組，差異有統計學意義(P﹤0.05)。見表1。

表1 3組新生兒血清TLR2及IL-6水平比較

2.2 兩組早產兒腦損傷血清TLR2及IL-6水平相關性比較

胎膜早破組血清TLR2及IL-6水平呈正相關(r=0.758，P﹤0.05)；特發性早產組血清TLR2及IL-6水平呈正相關(r=0.604，P﹤0.05)。

3 討論

據統計從2005～2010年，全球早產兒發生率由9.6%升至11.1%[1]。<32周早產兒的發生率由1996年的0.87%增至2008年的1.1%[2]。其伴隨而來的早產兒腦損傷的發病率有增無減，其中新生兒缺血缺氧性腦病是危及新生兒期生命的重要原因之一[3]。我國早產兒腦損傷界定為是指由多種或一種病理因素最終導致早產兒的大腦產生不同程度的缺血性或/和出血性的腦損害，其中主要包括腦室周圍腦白質的軟化、顱內出血等病理改變[4]。

TLR 2是腦天然性免疫反應系統中的重要組成成員，主要表達于小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元和內皮細胞。這些細胞既能分泌一些炎癥因子，并能促進炎癥產生。相關實驗室研究證實在小鼠的大腦皮質中存在TLR2的表達，當小鼠大腦模型產生缺血性的再灌注損傷時，損傷的大腦皮質中的TLR2水平表達明顯升高，并與其相對的TLR2基因已敲除的小鼠大腦皮質細胞中當受到的缺血性再灌注損傷時TLI2水平升高不明顯，從而該實驗說明TLR2的活化會加重小鼠的缺血性腦損傷[5,6]。Sunabori等[7]國外研究證實TLR2在初級海馬神經元和新生兒海馬中均有表達；TLR2缺乏的新生兒小鼠表現出對缺血缺氧性腦損傷的耐受性。本實驗研究發現，早產兒腦損傷2組血清TIR2較對照組顯著升高，差異有顯著統計學意義(P﹤0.01)，提示TIR2與早產兒腦損傷發生有密切關系。

人體中的IL-6是一種非常典型的細胞因子，在免疫系統存在多效性及多功能性,其由血管內皮細胞、單核巨噬細胞等細胞生成，參與及介導多種疾病的發生與發展[8]。相關臨床研究表明[9]，腦損傷早產兒即出生1周內血中IL-6水平明顯高于無腦損傷早產兒，表明患兒腦損傷發生后可刺激腦細胞中IL-6呈爆發式升高，在腦白質損傷區域IL-6過度表達會產生局部炎性反應加重，增加患兒腦損傷病情。Armstrong-Wells等[10]研究結果顯示，其母胎膜早破出生新生兒其臍血中IL-6等炎癥細胞因子水平明顯增高，提示在宮內感染所致腦損傷中，IL-6等細胞因子介導的炎癥反應起著重要作用。美國新生兒學家Romero等[11]有關新生兒羊水中測定IL-6等細胞因子水平研究提示，羊水中炎癥細胞因子( IL-6等) 水平的增高與早產兒腦白質損傷、腦癱關系密切。本實驗結果與之相符，早產兒腦損傷2組患兒血清IL-6水平較正常新生兒升高，差異有統計學意義(P﹤0.05)提示患兒血清中IL-6參與早產兒腦損傷產生。

本實驗結果發現早產兒腦損傷2組血清中TLR2及IL-6水平均呈正相關。我們可推測出當機體受到感染或損傷時TLR2可作為上游因子，可誘導IL-6等炎癥細胞因子產生。當損傷的大腦皮質在缺血、缺氧的條件下IL-6自身也可調節神經系統的炎癥反應，即IL-6可通過增強外周血及周圍中中性粒細胞膜的通透性，從而致其細胞的破壞來增加毒性作用，促進內皮細胞表達細胞間黏附分子，經趨化作用最終致炎性細胞轉移到病灶部位，進一步加重炎癥反應[12]，從而加重腦損傷。由此我們可推斷出TIR2及IL-6可增加早產發生，并與早產兒腦損傷的發生密切相關。

綜上所述，早產兒血清中TIR2及IL-6水平升高與早產兒腦損傷密切相關，可能成為早期診斷早產兒腦損傷的標志物。對早產兒腦損傷患兒進行早期干預從而減少或避免腦癱等神經系統后遺癥發生。