腦白質疏松發生機制及危險因素的研究進展

杜雪，于丹丹，趙敬堃

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱 150001)

腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)最早由Hachinski等[1]于1986年提出，用來描述在神經影像學上看到的大腦半球白質異常表現，最常見于腦室附近或半卵圓中心，在電子計算機斷層掃描上表現為低密度灶，在磁共振T2加權像和液體衰減反轉恢復序列上表現為高信號區。隨著影像學技術的進一步發展和LA檢出率的升高，其相關研究越來越多。雖然有關LA的發生機制尚不明確，但有研究發現其可能為腦微循環障礙導致慢性低灌注、組織及神經損傷[2]，而血管壁病變可能是腦實質慢性低灌注、功能改變和缺血損傷的第一步[2-3]。LA的發生機制是LA的研究熱點之一，人們在對LA發生機制研究的同時對于引起LA發生增加的相關危險因素也越來越關注。年齡、高血壓、糖尿病等可能與LA相關的危險因素被廣泛研究，其中有些危險因素是不可改變的，如年齡；而有些危險因素是獲得性和可防治的，如高血壓，因此了解LA的相關危險因素并進行針對性預防對LA的防治具有重要意義。LA是一種常見、被低估的致殘原因，大多數LA發生隱匿無任何臨床表現，但有研究表明，LA與認知能力下降、步態障礙、構音障礙、膀胱及腸道括約肌功能障礙和腦卒中風險增加相關[4]。在人口老齡化問題日益凸顯的當今社會，LA的發生已成為威脅老年人健康不可忽視的一個問題，因此對LA的發生機制和危險因素的研究十分重要。現就LA發生機制及危險因素的研究進展予以綜述。

1 發生機制

1.1腦缺血低灌注 腦室旁白質和皮質下白質位于供血的分水嶺區，在全身低血壓或局部血液循環障礙的情況下特別容易出現腦血流減少，易受缺血損傷，而LA好發于腦室旁和皮質下白質，說明腦缺血低灌注可能是導致LA的重要原因。Bernbaum等[5]的一項隨訪研究發現，腦血流量低的白質區域在后續成像中發展出新的白質高信號，提示腦缺血低灌注在LA形成中產生作用。Wanying等[6]的研究表明，LA與癥狀性顱內動脈粥樣硬化獨立相關，其在中國有癥狀性顱內動脈粥樣硬化患者中很常見，且具有多個顱內動脈粥樣硬化病變、血管閉塞性病變和后循環動脈粥樣硬化病變的患者可能更容易合并LA。這可能由于顱內動脈粥樣硬化、顱內大動脈狹窄和閉塞性病變減少了腦部血流灌注并誘發慢性腦缺血，從而導致LA的發生。一項調查研究顯示，老年高血壓患者在治療過程中，如果出現低血壓，其發生腦室旁LA的風險可能升高[7]。出現此結果的原因可能為高血壓患者在治療過程中出現低血壓時大腦血流供應不足，從而使白質缺血損傷導致LA的產生，這也提示腦缺血低灌注可能是LA發生的重要機制之一。

1.2血腦屏障受損 血腦屏障是調控腦微環境的重要結構。中樞神經系統，特別是神經元，其維持正常生理功能需要一個穩定的環境，而這個穩定環境的維持主要依賴于血腦屏障。血腦屏障由具有緊密連接的毛細血管內皮細胞、基膜、周細胞以及星形膠質細胞的足突組成。其主要功能是提供一種安全保護機制，防止潛在的有害物質進入大腦，同時能促進營養物質和信號因子的轉運[8]。當血腦屏障受損時，有害物質可以通過血腦屏障進入大腦間質和腦實質，損害神經元和膠質細胞，從而可能導致LA的發生。Simpson等[9]的一項研究表明，血腦屏障功能障礙在衰老的大腦中廣泛存在，且在嚴重的LA中更為顯著，這表明血腦屏障受損可能在LA的發生及發展過程中起重要作用。Freeze等[10]利用動態增強磁共振成像對80例年齡>55歲老年人的血腦屏障漏液進行測量，結果顯示大腦白質內的血腦屏障整體滲漏與白質高信號體積呈正相關。有研究發現，慢性腦血流低灌注可導致血腦屏障通透性增加，最終誘發LA，提示在LA的產生過程中血腦屏障功能障礙是一個重要的環節[11]。內皮細胞是血腦屏障的組成部分之一，正常的腦血管內皮細胞在調節腦血流量以及血腦屏障功能中起著至關重要的作用。Zupan等[12]的研究表明，內皮功能障礙與LA嚴重程度呈正相關，其可引起腦白質慢性缺血和血腦屏障功能障礙，從而導致LA的發生。緊密連接是血腦屏障的重要結構，Fan等[13]在一項研究中用透射電鏡觀察了腎血管性高血壓大鼠的緊密連接超微結構發現，緊密連接逐漸受到損傷，并伴有越來越嚴重的腦白質病變，這進一步支持了血腦屏障受損可能導致LA的觀點。

1.3靜脈膠原增生沉積 目前，對LA發病機制的研究主要集中在動脈系統疾病對LA發生與發展的影響，隨著神經影像技術的進步，人們對大腦白質靜脈解剖結構有了進一步的理解，發現靜脈功能不全可能與LA相關。腦室旁靜脈膠原增生于1995年由Moody等[14]首次提出，其特點為小靜脈管壁增厚，導致血管狹窄或閉塞。Moody等[14]在尸檢研究中發現，60歲以上的20例患者中有13例出現腦室旁靜脈狹窄，其中10例患者出現嚴重的腦室旁靜脈膠原增生并伴有嚴重的LA，提示腦室旁靜脈膠原增生與LA形成存在相關性，同時也為LA發生機制的研究提供依據。近年來一些研究支持靜脈膠原增生沉積參與LA的形成這一觀點，如Lin等[15]利用大鼠模型對LA的病理變化進行研究發現，小靜脈中的靜脈膠原增生、Ⅰ型膠原和Ⅳ型膠原沉積在LA的形成中起重要作用；Keith等[16]的研究發現，腦室旁靜脈膠原增生在阿爾茨海默病和非阿爾茨海默病患者中均與LA具有相關性。靜脈膠原增生引起靜脈順應性降低，靜脈管腔狹窄，從而導致腦靜脈壓升高，腦靜脈壓升高可引起腦血流灌注減少、靜脈回流受限、血腦屏障損傷，進而可能導致LA的發生。

1.4遺傳機制 隨著基因技術的發展，遺傳機制在LA形成中的作用越來越受到人們的關注。遺傳危險因素與常規危險因素之間的相互作用既可以解釋非家族性LA的發病機制，也可以解釋并不是所有存在相關危險因素的患者均會發展成LA這一現象。Sachdev等[17]招募了來自澳大利亞的92例同卵雙生和68例異卵雙生老年雙胞胎作為研究對象，并對其進行磁共振成像掃描和醫學評估。結果顯示，LA具有很強的遺傳影響，深部白質病變較腦室旁白質病變遺傳影響更顯著，且在女性中遺傳影響更大。近年來，與LA發生機制相關的遺傳基因研究逐漸增多。Luo等[18]對135例健康老年人進行了為期兩年的隨訪，結果表明載脂蛋白E4基因攜帶者額葉白質高信號明顯增加，且額葉白質高信號進展較快；同時他們還發現，載脂蛋白E4基因與β-淀粉樣蛋白沉積增加有關，從而可能導致LA的形成和發展。Huang等[19]研究發現，多胺調節因子1、細胞間黏附分子1、三結構域蛋白65、血管緊張素原、Fas(TNFRSF6)結合因子1 和酰基輔酶A氧化酶1這6個基因在遺傳關聯試驗中與LA顯著相關，且多胺調節因子1、細胞間黏附分子1、三結構域蛋白65、Fas(TNFRSF6)結合因子1 和酰基輔酶A氧化酶1 基因多態性與LA呈顯著負相關。因此，對與LA相關遺傳機制的深入研究可以為了解LA的潛在原因提供支持性證據，并可能有助于制訂LA的預防策略。

2 危險因素

2.1年齡 LA一個非常重要的危險因素為年齡的增長。大量研究證實，年齡增長是LA的危險因素之一[20-22]。Vedala等[23]的研究發現，年齡是LA嚴重程度的獨立預測因子，且50歲以上患者的LA發生率顯著增加。目前，有關年齡影響LA發生的具體機制尚不清楚。在臨床上許多健康老年人的影像學檢查中也可發現LA，提示部分LA的發生可能與人體老化過程相關，腦血流量減少，糖和氧代謝率降低，腦血管結構完整性受損(特別是微血管)是老年腦血管系統退行性變的典型特征[24]，這些變化可引起腦部白質缺血低灌注，進而可能導致LA的發生。

2.2高血壓 動脈高壓是LA最重要的可調節危險因素。Allan等[25]在一項為期28年的隨訪研究中發現，平均動脈壓與大腦結構的變化有關；與正常血壓者相比，高血壓患者表現出更明顯的白質高信號，控制不良的高血壓和持續時間較長的高血壓與更為不利的大腦預后相關，表明成年期高血壓水平與老年期大腦結構之間存在劑量-反應關系。故推測長期高血壓可能通過損傷血管壁引起小動脈狹窄或病理性微血管改變導致LA的發生，而其具體作用機制還有待進一步研究。一項對2型糖尿病患者進行的研究表明，較高的收縮壓水平與LA的進展有關，且加強血壓控制可減緩這種進展，這也為2型糖尿病患者積極地控制血壓提供了依據[26]。不僅收縮壓的水平與LA相關，Leung等[27]的研究強調了平均舒張壓升高與LA嚴重程度增加相關，且舒張壓升高可能與外周動脈硬度增加和頸動脈血流速度降低相關，導致腦小血管血流減少和局部灌注不足，從而導致LA的進展。

2.3糖尿病 有關糖尿病與LA之間的關系尚未完全闡明。Del Bene等[28]通過對2006年1月至2013年9月發表的有關2型糖尿病與LA的研究進行檢索分析發現，40.8%的研究表明2型糖尿病與LA之間存在顯著相關性，且長期糖尿病和血糖控制不佳與嚴重的LA相關。Lucatelli等[29]的研究結果也支持糖尿病與LA具有相關性。糖尿病患者長期處于高血糖狀態，使得機體多種物質代謝紊亂，代謝生成的物質進一步通過氧化應激和炎癥反應造成血管損傷，從而可能導致LA發生的危險增加。然而有研究表明，糖尿病與LA之間不具有相關性[20,22]。這些相互矛盾的結果的原因可能為不同研究人群的樣本量、LA等級、糖尿病嚴重程度和糖尿病持續時間的差異；導致結果不一致的另一個潛在因素可能與LA評估中的差異性有關。可見，糖尿病與LA之間的相關性尚不清楚，需進一步研究。

2.4高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy) 同型半胱氨酸是一種含有巰基的氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產物。HHcy是一種以血漿總同型半胱氨酸水平高于15 μmol/L為特征的疾病[30]，是由同型半胱氨酸代謝所涉及的過程和因素失衡引起。相關研究證實，HHcy與LA之間具有相關性，Yu等[31]在研究中發現，HHcy是重度腦室旁LA的獨立危險因素；Lin等[32]的一項基于醫院的橫斷面研究發現，高同型半胱氨酸水平是LA早期發病的危險因素；Li等[33]的研究也支持HHcy是導致LA的獨立危險因素。有關HHcy導致LA的機制尚不清楚，可能是同型半胱氨酸通過氧化應激和影響血管舒縮功能等途徑引起腦小血管內皮功能損傷，從而進一步導致LA。

2.5堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 臨床實踐中，ALP主要作為肝病或骨病的標志物。雖然ALP在骨礦化中的關鍵作用已被人們熟知，但高ALP水平對神經系統的潛在不利影響近年才逐漸被關注。Ryu等[34]的研究表明，血清ALP水平升高與LA獨立相關，ALP水平較高的受試者腦白質高信號體積較大。Xiangyu等[35]的研究也證實，血清ALP水平與LA相關，與頭部核磁表現無或輕度白質高信號的患者相比，中度至重度腦白質高信號患者的血清ALP水平顯著升高。目前推測，高ALP水平促進血管鈣化可能為其增加LA風險的機制之一。Savinov等[36]的研究表明，內皮ALP的過度表達可以促進小鼠動脈內側鈣化和血管硬化，動脈硬化進一步引起腦缺血低灌注，從而可能導致LA的發生。隨著ALP與LA關系研究的深入及其作用機制的明確，血清ALP可能成為LA的預測因子，這對LA的早期診治具有重要意義。

2.6血尿酸 尿酸是內源性和外源性嘌呤代謝的終產物。隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變，高尿酸血癥的患病率也在增加，而血尿酸水平與LA的關系也逐漸引起人們的重視。盧丹丹等[37]的研究發現，尿酸是LA的獨立危險因素，且尿酸水平與LA嚴重程度呈正相關。Li等[33]的研究也表明，高尿酸血癥是中國人LA的獨立危險因素，高尿酸促進LA發生的機制可能為尿酸促進低密度脂蛋白氧化和脂質過氧化，誘導血管內皮細胞功能障礙，且所產生的氧自由基引起血管壁的炎癥反應促進動脈粥樣硬化的發生，從而導致LA。目前有關尿酸與LA的研究較少，因此兩者的關系需更多的相關研究證實。

3 小 結

LA是老年人常見的影像學表現之一，與老年人抑郁、情緒障礙、認知減退、運動障礙、頻繁跌倒及腦卒中的不良預后相關，嚴重影響著老年人的健康，臨床應予以高度重視。雖然腦缺血低灌注、血腦屏障受損、靜脈膠原增生沉積和遺傳機制可能導致LA的發生，但這些機制具體以何種方式導致LA的形成以及引起LA發生的其他機制仍需進一步研究。年齡是LA的重要危險因素，高血壓、糖尿病、HHcy、ALP和血尿酸水平等與LA的相關性也正在研究中。LA的發生是多種危險因素共同作用的結果，未來需更多的研究證實這些因素與LA的相關性及其作用機制，從而為LA的早預防、早診斷、早治療提供理論依據。