倒班工作睡眠障礙病人靜息態fMRI局部一致性研究

寧艷哲，李匡時，宋 楠，姚 昊，賈竑曉

倒班工作睡眠障礙是以失眠和(或)在工作時間過度嗜睡為主要表現的一種晝夜節律睡眠障礙[1]。有研究顯示最常出現睡眠紊亂的班次是夜班[2]。因此，長期值夜班人群最容易患倒班工作睡眠障礙。據相關統計，在歐洲和美國有15%～30%的成年工作者值過夜班，有19%歐洲工作者長期值夜班[3]。長期倒班工作與人體正常的睡眠節律相悖，不僅會增加糖尿病、腫瘤等多種疾病的患病風險，同時也會導致記憶力、注意力在內的多種認知功能下降，危害身心健康[4-5]。近年來，功能磁共振技術(functional magnetic resonance imaging，fMRI)作為一種非侵入的神經影像技術，已被廣泛應用到失眠癥、睡眠剝奪等睡眠障礙的神經機制研究中[6-7]。但目前針對倒班工作睡眠障礙的fMRI研究較少。本研究擬應用靜息態fMRI觀察倒班工作睡眠障礙病人大腦局部一致性(regional homogeneity， ReHo)變化的特征，從腦功能層面初步揭示其神經機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2019年1月—2019年11月招募首都醫科大學附屬北京安定醫院倒班睡眠障礙的女性護士30例為觀察組。入組標準：符合2005年《美國睡覺障礙協會制定的睡眠障礙國際分類第2版》中對倒班睡眠障礙的診斷標準[1]；年齡18～35 歲，右利手，受教育年限10 年以上；連續規律值夜班超過12個月；近1年無明顯的壓力刺激、創傷刺激及其他應激狀態出現，無長期飲用咖啡、吸煙、飲酒史；無心、肝、腎、血液等系統疾病病史，無偏頭痛、痛經等慢性疼痛性疾病；無焦慮、抑郁、幽閉恐懼癥等相關精神類疾病。排除標準：雖規律值夜班超過1年但不符合倒班睡眠障礙的診斷標準。同時按照年齡、性別、受教育年限組間匹配的原則，選擇正常規律睡眠的健康者為對照組，納入26名來自北京安定醫院的女性學生和工作人員。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 試驗設計 被納入的所有受試者均進行靜息態和T1 結構像掃描。靜息態掃描：受試者經休息平靜后，連續掃描8 min 10 s；三維高分辨T1 結構像：在結束靜息態掃描后連續掃描4 min 10 s。

1.3 數據采集 所有磁共振成像均應用首都醫科大學附屬北京安定醫院神經影像實驗室3.0T西門子(Prisma)磁共振掃描儀完成。其中功能像的各項參數為：視野 (FOV)=200 mm×200 mm，matrix=64×64，層厚3.5 mm，重復時間(TR)=2 000 ms，回波時間(TE)=30 ms，翻轉角為90°。結構像的各項參數為：FOV=250 mm×250 mm，matrix=256×256，層厚1.0 mm，TR=1 900 ms，TE=2.52 ms，翻轉角90°。

1.4 數據預處理 基于Matlab 2013b 軟件，應用英國倫敦大學神經影像中心開發的SPM8 軟件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)和北京師范大學認知實驗室研制的DPARSF2.3軟件包(http://rfmri.org/DPARSF)對影像數據進行預處理，其過程包括去掉前10個時點，再進行層面時間校正，隨之進行頭動矯正，然后將采集的每個受試者圖像標準腦模板，以體素3 mm×3 mm×3 mm 進行空間標化，平滑核取4 mm×4 mm×4 mm，并去除協變量，以去除全腦信號、頭動、腦白質信號和腦脊液信號對低頻同步振蕩信號的影響。參照頭動校正曲線，剔除頭動旋轉>2°和(或)平移>2 mm的受試者2例(均為倒班工作睡眠障礙病人)。然后再將觀察組和對照組的預處理數據進行去線性漂移和低頻濾波(0.01～0.08 Hz)處理。最后使用REST 軟件(http://www.restfmri)計算每個受試者的全腦ReHo圖。

1.5 統計學處理 采用中科院心理所開發的DPABI 軟件(http://rfmri.org/DPABI)，對觀察組和對照組進行獨立樣本t檢驗，使用高斯隨機場多重比較校正(gaussian random field，GRF)，簇限定P<0.05為差異有統計學意義。結果呈現采用 DPABI 軟件工具箱。

2 結 果

2.1 兩組人口學資料比較 觀察組30 例，全部為女性，年齡 22～35(28.33± 2.60)歲；受教育年限 15～18(16.20±1.18)年。對照組26名，全部為女性，年齡23～35(27.19±2.47)歲；受教育年限 14～19(16.31±1.35)年。兩組年齡(t=1.68，P=0.10)、受教育年限(Z=-0.18，P=0.86)比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組ReHo有明顯差異的腦區 與對照組(健康受試者)比較，觀察組(倒班工作睡眠障礙)病人只有大腦局部一致性減弱的腦區，具體為雙側后扣帶回、右前扣帶回、右頂葉回下、右額內側回、左丘腦(P=0.021)。詳見表 1、圖 1。

表1 倒班工作睡眠障礙病人大腦局部一致性減弱的腦區

圖1 兩組局部一致性有明顯差異的腦區

3 討 論

據相關流行病學調查統計，長期值夜班護士的發病率明顯高于普通倒班工人，高達32.4%～37.6%[8]。由于護士工作規律且干擾因素較少，近年來，國內外學者開展了一系列以護士作為倒班工作睡眠障礙研究對象的研究。據相關調查研究顯示，長期值夜班護士不僅精神狀態和睡眠質量明顯差于普通人群，而且多個維度的認知功能受損、情緒穩定性下降[9-10]。因此，從腦功能層面探討倒班工作睡眠障礙危害的機制研究具有重要意義。本研究應用靜息態fMRI技術從大腦局部一致性層面發現，倒班工作睡眠障礙病人的右前扣帶回、雙側后扣帶回、右額內側回、右頂葉回下、左丘腦等多個腦區的局部一致性明顯降低。提示倒班工作睡眠障礙病人認知能力和對情緒的處理能力可能下降。

后扣帶回、額內側回(內側前額葉的重要組成部分)是默認模式網絡的重要節點，與情緒的加工、對內外環境的監測、情景記憶等認知活動密切相關[11]。既往有研究證實原發性失眠癥病人默認模式網絡內多個腦區的功能連接度有異常改變[12]。24 h后睡眠剝奪的功能磁共振研究也表明，默認模式網絡中后扣帶回、內側前額葉之間腦區節點的功能連接度降低[13-14]。作為另外一種形式的睡眠障礙，本研究結果同樣表明倒班工作睡眠障礙病人的這兩個腦區功能也發生異常改變。這也與既往關于長期倒班工作醫護人員記憶功能有所下降、注意力明顯受損的認知行為學表現一致有關[15-16]。據此可以推斷這些腦區功能的特征性改變可能是倒班工作睡眠障礙病人認知損害的生物學標志。

前扣帶回是邊緣系統的重要組成部分，也是突顯網絡的重要節點，主要參與情緒和疼痛的調節[17]。有研究表明，前扣帶皮層等邊緣系統結構可能參與了慢性失眠病人的情緒調節，其局部一致性值發生了特征性改變[18]。本研究結果發現，前扣帶回局部一致性值明顯降低，表明倒班工作睡眠障礙病人的情緒調節功能異常，這也可能是該病病人容易出現焦慮、抑郁情緒的原因。

丘腦的視交叉上核接收來自外界輸入的授時因子，并與內源性周期進行同步整合產生晝夜節律[19]。同時丘腦也是上行抑制系統中傳遞腦干誘發睡眠信號的主要通路，對調節睡眠與覺醒轉換起重要作用。本研究結果顯示，丘腦局部一致性明顯降低，表明丘腦功能出現異常，其原因可能是倒班工作作為一種環境應激，影響丘腦的視交叉上核功能，干擾內源性生物鐘與外界環境的同步機制，破壞了晝夜節律和睡眠-覺醒周期[20]。

綜上所述，本研究探討了倒班工作睡眠障礙大腦局部一致性的特征性變化，涉及認知、情感多個腦區，以期為臨床干預倒班工作睡眠障礙療效評價提供客觀生物學指標。但本研究也存在著諸多不足，本次試驗受試者均為女性護士，結果尚無法外推到男性護士。不過這也在一定程度上剔除了性別這一混雜因素。今后應在此基礎上開展大樣本觀察，深入探討性別等因素對大腦功能的特征性影響。