急性腦梗死介入術(shù)后應(yīng)用丹紅注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺治療的有效性和安全性

閆平蕊，謝廣賀，汪 麗

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于腦組織區(qū)域供血不足導(dǎo)致腦組織在缺血和缺氧條件下引起病變或壞死的一種急性腦血管疾病[1]。急性腦梗死發(fā)病特點為起病急驟，在1～3 d內(nèi)癥狀可達(dá)高峰，發(fā)病時病人多伴有四肢乏重、頭暈耳鳴、半身不遂等，可引起偏癱、失語、視力喪失等多個神經(jīng)癥狀、主觀癥狀和軀體癥狀，具有較高的致殘率、死亡率和復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重危害病人的生命健康[2]。近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，介入治療術(shù)已經(jīng)逐漸應(yīng)用于急性腦梗死的臨床治療中，介入血管內(nèi)再通技術(shù)主要包括阿替普酶靜脈溶栓、血管內(nèi)機械再通技術(shù)等，介入治療可明顯改善腦血管再梗死、恢復(fù)血流灌注并修復(fù)神經(jīng)功能。然而，有研究顯示，介入術(shù)后仍存在神經(jīng)功能損傷、認(rèn)知障礙、再出血、再梗死的情況[3]。丹紅注射液是一種含有丹參及紅花藥效成分的中藥制劑，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效，常用于瘀血閉阻所致胸痹、中風(fēng)等疾病的治療，同時也具有抑制血小板聚集和血栓形成、清除氧自由基的作用[4]。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺的乙酰化物，屬于一種中樞類興奮藥，具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞活化、改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝、維持神經(jīng)應(yīng)激能力的作用[5]。本研究觀察急性腦梗死介入術(shù)后應(yīng)用丹紅注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺治療的臨床效果，以期為臨床用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月—2018年9月在我院確診的84例急性腦梗死病人作為研究對象，其中男51例，女33例，年齡37～76(63.25±9.18)歲。病人均對本研究知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第6屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②病人首次發(fā)病且發(fā)病時間在6 h 以內(nèi)；③經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)/擴散加權(quán)成像(DWI)證實存在腦梗死病灶；④未合并頸動脈顯著狹窄；⑤無凝血功能障礙、深靜脈血栓、嚴(yán)重肝腎功能障礙等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個月內(nèi)進(jìn)行過大型外科手術(shù)的病人；②有活動性出血或出血傾向的病人；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，凝血功能障礙，深靜脈血栓等病人；④妊娠期婦女；⑤預(yù)期生存期不足6個月的病人。將84例急性腦梗死病人隨機分為觀察組和對照組，每組42例。兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 治療方法 兩組病人均進(jìn)行常規(guī)局部麻醉，采用Seldinger血管穿刺技術(shù)進(jìn)行全腦血管造影術(shù)，對病人的梗死部位和責(zé)任血管進(jìn)行確認(rèn)，然后置入微導(dǎo)管并抵達(dá)病灶，應(yīng)用Tracker-18導(dǎo)管在栓塞血管遠(yuǎn)端進(jìn)行造影并確認(rèn)栓塞部位，然后通過導(dǎo)管對血栓內(nèi)注射阿替普酶(德國勃林格殷格翰有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支50 mg，批準(zhǔn)文號：S20110051)，劑量為0.3 mg/kg，最大劑量為20 mg。

兩組病人均給予減輕腦水腫、吸氧、維持水電解質(zhì)平衡、調(diào)血壓等對癥治療。介入術(shù)后，對照組給予丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支10 mL，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20026866)20 mL，加入250 mL生理鹽水中靜脈輸注，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用乙酰谷酰胺注射液(上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支0.25 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31022978)0.5 g，加入250 mL 10%葡萄糖注射液中靜脈輸注，每日1次。兩組病人均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損程度 兩組治療前、介入術(shù)后和治療14 d后，應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價兩組急性腦梗死病人的神經(jīng)功能[7]。NIHSS評分越低說明神經(jīng)功能損傷程度越低。痊愈：治療后NIHSS評分降低>90%；顯效：NIHSS評分降低46%～90%；有效：NIHSS評分降低18%～45%；無效：NIHSS評分降低<18%；惡化：NIHSS評分增加或者死亡。

1.3.2 Barthel指數(shù)量表(BI)評分 兩組治療前和治療14 d后，分別采用BI評分評價病人的殘疾程度[8]，評價標(biāo)準(zhǔn)：BI評分≥95分為優(yōu)，50～94分為良，<50分為差。

1.3.3 認(rèn)知功能評價 治療前及治療14 d后采用簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評價病人的認(rèn)知功能[9]，總分30分，主要包括注意力和計算力、記憶力、定向力、回憶力、語言能力。27～30分為正常；21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙；10～20分為中度認(rèn)知功能障礙；0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。

1.3.4 血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(VE-cadherin)和S-100β蛋白的檢測 治療前及治療14 d后分別采集病人的清晨空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min分離血清，然后冷凍保存。血清VE-cadherin和S-100β蛋白水平采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法嚴(yán)格按照試劑盒說明書(武漢明德生物科技股份有限公司)進(jìn)行檢測。

1.3.5 不良反應(yīng)和預(yù)后情況 統(tǒng)計兩組治療14 d內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，另外，統(tǒng)計兩組病人治療6個月內(nèi)的預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 兩組治療前和介入術(shù)后NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組介入術(shù)后和治療14 d后均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療14 d后NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組NIHSS評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組BI評分改善情況(見表4)

表4 兩組術(shù)后14 d BI評分改善情況 單位：例

2.4 兩組治療前后MMSE評分比較 兩組治療前MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后MMSE評分均較治療前升高(P<0.05)，且觀察組MMSE評分高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MMSE評分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組VE-cadherin和S-100β蛋白水平比較 兩組治療前VE-cadherin和S-100β蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后VE-cadherin和S-100β蛋白水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組VE-cadherin和S-100β蛋白水平均低于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組VE-cadherin和S-100β蛋白水平比較(±s)

2.6 不良反應(yīng)和預(yù)后情況 治療過程中，觀察組和對照組分別有9例和7例病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，病人經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，其中觀察組頭暈、胸悶、惡心、嘔吐各2例，頭痛1例；對照組頭暈、胸悶各2例，惡心、嘔吐、頭痛各1例。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.43%和16.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

治療6個月內(nèi)，觀察組有1例發(fā)生全身多器官功能衰竭而死亡，對照組有3例死亡，其中1例因腦出血死亡，1例因腦疝死亡，1例因全身多器官功能衰竭死亡。觀察組和對照組死亡率分別為2.38%和7.14%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦梗死是一種在中老年人群中較為常見的急性腦血管疾病，發(fā)病率和致殘率均較高，嚴(yán)重威脅病人的生命安全。目前，雖然其具體發(fā)病機制仍未全面揭示，但主要是由于病人腦供血障礙引起腦組織區(qū)域供血不足，進(jìn)而引發(fā)缺血組織神經(jīng)元不可逆壞死，并可在短期內(nèi)蔓延至病灶周圍組織，引起病人頭暈耳鳴、視力喪失、四肢乏力、偏癱及死亡[10]。急性腦梗死的治療方法包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集和神經(jīng)保護(hù)劑等。近年來，介入治療術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的臨床治療中。介入治療可有效改善病人的腦血管再梗死、恢復(fù)血流灌注、中斷缺氧缺血對神經(jīng)元的損傷。然而，介入術(shù)后仍存在神經(jīng)功能損傷、再出血、認(rèn)知障礙、再梗死的病例。其原因主要是由于在治療前病人的神經(jīng)元已經(jīng)發(fā)生了不可逆損傷，并且缺氧缺血狀態(tài)下生成的代謝產(chǎn)物如氧自由基等又會影響病人的神經(jīng)功能恢復(fù)和重建[11-12]。因此，急性腦梗死介入術(shù)后仍需要結(jié)合藥物治療來改善病人預(yù)后。

丹紅注射液是一種含有丹參及紅花藥效成分的中藥制劑，其中包括丹參水溶性成分(如丹參酸、丹參酚酸等)和紅花水溶性成分(包括紅花黃色素、紅花酚酸、兒茶酚等)[13]。其中丹參藥效成分具有降低縮血管因子(如血栓素、內(nèi)皮素)的作用，可增加一氧化氮水平，起到舒張血管的作用，并且具有清除氧自由基、穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。而紅花藥效成分可以有效抑制血小板聚集，防止血栓形成。有研究顯示，丹紅注射液在臨床應(yīng)用中具有較好的心血管保護(hù)、抗炎、抗凝抑栓、降血脂的作用[14-15]。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺乙酰基化的衍生物，屬于一種神經(jīng)肽，具有促進(jìn)氨基酸轉(zhuǎn)運、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞活化、改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝、維持神經(jīng)應(yīng)激能力的作用[16]。丹紅注射液在降血氨、解毒、治療腦栓塞和運動功能障礙方面具有一定作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，并且觀察組治療后NIHSS評分低于對照組，表明丹紅注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺治療急性腦梗死病人的療效優(yōu)于單用丹紅注射液，可改善病人的神經(jīng)功能。觀察組治療后BI評分優(yōu)于對照組，MMSE評分高于對照組，說明丹紅注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺可明顯改善病人的殘疾程度，提高病人的認(rèn)知功能。此外，本研究中兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且觀察組6個月內(nèi)死亡率低于對照組，說明丹紅注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺具有較好的安全性。

VE-cadherin參與維持內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整性，與動脈粥樣硬化的生理過程密切相關(guān)[18]。因此，VE-cadherin的變化可反映血管內(nèi)皮損傷程度和血管通透性，并且也是一種神經(jīng)功能損傷的重要標(biāo)志物[19]。S-100β蛋白主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，S-100β蛋白在一定程度上可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生理狀態(tài)，神經(jīng)元損傷后，S-100β蛋白通過細(xì)胞間液進(jìn)入腦脊液，然后穿過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，因此，S-100β蛋白是腦組織損傷的生化指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組VE-cadherin和S-100β蛋白水平均低于對照組，提示丹紅注射液聯(lián)合乙酰谷酰胺可修復(fù)血管內(nèi)皮和神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

有研究報道，丹紅注射液具有較好的抗氧化作用，可通過調(diào)節(jié)Bax蛋白表達(dá)來抑制凋亡誘導(dǎo)因子的表達(dá)并減少神經(jīng)元凋亡，丹紅注射液還可抑制神經(jīng)元變性壞死和神經(jīng)細(xì)胞水腫[21]。神經(jīng)功能衰退與乙酰膽堿缺乏密切相關(guān)，神經(jīng)功能不全病人腦部乙酰膽堿濃度通常較低，而乙酰谷酰胺具有保護(hù)大腦內(nèi)海馬CA1區(qū)和黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)元的作用。乙酰谷酰胺是神經(jīng)細(xì)胞的活化劑，其分解物γ- 氨基丁酸具有促進(jìn)乙酰膽堿合成的作用[22]，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)并改善腦功能。

綜上所述，丹紅注射液和乙酰谷酰胺兩種藥物聯(lián)用具有協(xié)同促進(jìn)的作用，可有效改善病人神經(jīng)功能和認(rèn)知功能，降低殘疾程度，安全性較好。