阻塞性睡眠呼吸暫停對肺栓塞的影響

胡建秋 喬華

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的特點是反復出現的部分或者完全上氣道阻塞，氣流減少或者完全停止，從而引起低氧血癥及二氧化碳分壓升高和睡眠結構紊亂。是一種常見疾病，中年女性及男性的患病率分別為17%和34%[1]。心血管疾病是OSA最重要并發癥，嚴重者可以導致死亡。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)發病率位于心血管疾病的第三位。是一種常見的且具有致死性的疾病，且隨著年齡的增長PE的發生風險明顯增加。眾所周知，OSA與心血管疾病如高血壓、心衰等相關，然而OSA與位于心血管疾病發病率第三位的PE之間的關系研究較少。直到近期關于OSA與PE之間關系的研究才逐漸興起，并提出不同假設來解釋OSA增加急性肺栓塞的風險，本文就兩者之間的研究進行綜述。

OSA與PE存在共同的危險因素

PE是患者自身因素與環境因素(手術、感染)作用的結果。患者自身的危險因素包括年齡，活動性腫瘤，先天性或者獲得性血栓形成，激素替代治療和口服避孕藥，既往肺栓塞病史及肥胖[2]。在西方國家，肥胖的發生率很高，而發展中國家肥胖的發生率也在不斷增加，研究發現，肥胖增加靜脈血栓栓塞癥(vein thromboembolism,VTE)發生風險，且隨著BMI的升高而增加，同時肥胖患者PE的復發率明顯升高[3]。眾所周知，肥胖、年齡和久坐的生活方式是OSA的危險因素，這些危險因素是OSA與PE共同的。因此通過共同的危險因素，兩者存在關聯。此外，肥胖和久坐可促進靜脈瘀滯，同時與纖溶系統受損即凝血因子濃度升高有關[4]，因此，OSA、肥胖和久坐可能增加或者協同作用從而促進PE的發生。總之，OSA與PE存在共同的危險因素，促進兩者的發生，但是兩者的聯系是復雜的，不僅僅是擁有共同的危險因素這層簡單的關聯。

OSA促進PE的發生

Arnulf等[5]最早報道了OSA與PE之間的關系，他們研究發現72例PE或者DVT患者中63%存在 OSA，證實OSA與PE存在關系。隨后一項縱向的全國性回顧性隊列研究[6]報道結果提示OSA增加PE的發生風險。該研究納入了3511例OSA患者和3511例匹配的個體，結果提示OSA患者發生PE及DVT的風險高出普通人群3.50倍和3.97倍，即使調整了年齡，性別和合并癥之后，OSA患者發生PE的風險仍升高。另外，Thomas M. Berghaus等[7]對PE患者進行OSA篩查，發現肺栓塞患者中OSA患病率為58.5%，其中35.8%的患者為輕度OSA， 12.3%為中度OSA，10.4%為重度OSA。高危PE患者中呼吸暫停-低通氣指數(Apnea hypopnea index,AHI)> 15次/h比例明顯升高。因此，OSA是PE的常見合并癥，可能為PE血液動力學不穩定的另一個可能的危險因素。有趣的是該作者同年的另外一項研究[8]發現PE患者的OSA患病率高達66%，并且中重度OSA組癥狀性PE的發生率明顯高于AHI<15次/h的患者，即癥狀性肺栓塞隨著OSA的嚴重程度增加而增加。當然，這些研究均是基于PE幸存的患者，我們推測，如果在死亡的PE患者中OSA的比例可能會更高。

以上研究均是回顧性或者橫斷面的研究，但近期一項隨訪研究[9]同樣提示OSA是靜脈血栓發展的危險因素，該研究納入了72例OSA患者，35例對照，并進行隨訪。在隨訪期間， 72例OSA患者中有18例出現VTE，其中4例為復發。在18例發生VTE的OSA患者中，12例(67%)AHI≥30次/h，即嚴重OSA。6例(33%)患者的AHI為10～29 次/h。總體來說，OSA合并VTE患者中，嚴重OSA占比例高，且平均夜間血氧飽和度、夜間最低血氧飽和度明顯下降，血氧飽和度百分比小于90%總睡眠時間(CT90)升高。VTE復發患者的合并癥發病率高于非復發患者，且多導睡眠圖上相關參數更嚴重。OSA可能會增加VTE發生和復發的風險。此外，OSA合并慢性阻塞性肺疾病時，較單獨OSA患者，PE的風險增加[10]。總之，OSA增加PE發生的風險。這種增加的風險歸因于OSA的病理生理作用而不是單純的肥胖癥。 OSA和肥胖癥相加或協同作用增加VTE的風險。這種風險在未應用CTPA患者中，隨著OSA嚴重程度的增加而增加。

OSA對于肺栓塞復發影響

PE的復發是PE治療和管理的難點，復發性PE 死亡率為9%，PE的復發是形成慢性肺動脈高壓的危險因素。遺憾的是，目前只有少數的因子可以用于PE復發的預測，如癌癥、持續使用雌激素、抗凝后D-二聚體升高，肥胖等[2]。如前所述，OSA可以促進PE發生，是否同樣是PE復發的危險因素呢？前面提到，肥胖是PE和OSA共同的危險因素，但是肥胖不是OSA影響PE復發的唯一因素，研究報道去除肥胖因素后，OSA仍是PE復發的危險因素[11]，而最近的一項Meta分析報道OSA是PE復發的獨立危險因素[12]，OSA對于PE復發的影響不能完全歸因于肥胖。D-二聚體水平是我們常用的預測PE復發的指標，研究發現首診PE患者停用抗凝治療后，OSA患者D-二聚體水平高于非OSA患者，OSA患者與PE的復發有關[13]。Alberto Alonso-Fernández[11]等隨訪了120例首次診斷PE后停用口服抗凝劑的患者，發現19例患者出現的復發，其中16例(84.2%)患者存在OSA。在多元Cox回歸中模型，發現AHI≥10次/h，平均夜間氧飽和度，CT90和D-二聚體水平被確定為復發性PE的獨立危險因素。另外AHI≥10次/h，夜間平均血氧飽和度和Epworth嗜睡分數為恢復口服抗凝劑的獨立風險因素。總之，OSA可以促進PE的發生及復發。

OSA與PE的嚴重程度

OSA促進PE的發生和復發，且前面提到中重度OSA患者發生癥狀性PE的發生率升高，因此，OSA可能與PE的嚴重程度有關。Fabian Geissenberger等[14]等研究了OSA與急性PE 的嚴重程度的關系，發現AHI≥15 次/h的OSA患者年齡較大(P<0.001)，并且在診斷為急性肺栓塞時氧飽和度顯著降低(P=0.008)。 簡化的肺栓塞嚴重指數(sPESI)評分較大(P<0.001)，CT肺動脈血栓指數(PAOI)較大(P=0.005)和N端前腦型利鈉肽(NT-proBNP)升高(P=0.009)。在多元回歸分析中，AHI是sPESI≥1(P=0.003)、NT-proBNP水平升高(P=0.047)及PAOI升高(P=0.032)的重要預測因子。全因和與心血管相關的死亡率為在AHI≥15 次/h隊列中顯著增高(分別為P=0.004和P=0.015)。而國內的一項研究[15]也報道了同樣結論，發現，PE合并OSA75例患者中，AHI>15次/h組患者年齡、合并慢性心力衰竭和(或)肺部疾病患者比例及sPESI>1分患者比例均顯著高于AHI≤15/h組。D-二聚體、B型尿鈉肽水平高于AHI<15次/h組。而肺動脈氧分壓低于AHI<15次/h組。在OSA合并急性PE患者中，OSA嚴重程度、B型尿鈉肽水平與sPESI評分>1分的風險度增加獨立相關(P=-0.030、0.023)。OSA與PE的嚴重程度有關，可能影響PE的危險分層，尤其是中重度OSA可加重急性PE病情的嚴重程度。

PE的預后差異很大，從致命的高危PE到沒有臨床后果的PE，急性右心衰竭是肺栓塞主要的死亡原因。盡管上述研究提示PE嚴重程度與OSA及其嚴重程度有關。但目前無報道提示OSA可以作為PE死亡的預測指標。OSA在PE中可能起到負面影響，因為OSA是心力衰竭嚴重程度和死亡的預測因子[16]。OSA對于PE嚴重程度及預后的影響程度，是否影響PE的分層及治療，需要進一步研究。

OSA引發PE的可能機制

血栓形成的三要素即血管內皮損傷、血流淤滯、高凝狀態是形成血栓的三要素，被稱為Virchow環。OSA可能影響Virchow的三個環節。OSA的特點為夜間間歇性缺氧，反復短時間的缺氧、復氧在促凝過程中起重要作用。間歇性缺氧可以增加氧化應激和炎癥反應從而損害血管內皮細胞，導致P-選擇蛋白、E-選擇蛋白及vow Willebrand因子等黏附受體的表達，促進循環的白細胞和微泡結合，活化的白細胞誘導凝血蛋白組織因子前體的表達，保護性抗凝途徑紊亂從而形成血栓[4]。肥胖、久坐及OSA引起的血流動力學改變可以導致血流淤滯。OSA患者的凝血酶原時間縮短，纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑I型(PAI-1)升高[4]，此外，OSA患者與血小板活性及聚集性增加有關。研究顯示經過CPAP治療后，OSA患者的血小板功能及纖溶系統均得到改善，P-選擇蛋白、E-選擇蛋白及vow Willebrand因子等黏附受體的表達明顯降低。另外，應用彈力圖研究顯示CPAP治療后，OSA患者的血栓前狀態明顯改變[4]。OSA通過多條途徑引起PE的發生。確切的機制目前尚不清楚，需要進一步的研究明確。

右心衰竭是PE主要的死亡原因。肺栓塞患者肺動脈的阻塞及血管收縮導致肺動脈血管收縮，引起右心室壓力及容積的升高，增加右心室的需氧量。OSA患者每次阻塞暫停事件伴有較大的胸內負壓，從而增加靜脈回流和右心室擴張，加之間斷低氧，加劇了右心室缺氧，導致右心室缺血，因此進一步減少收縮及右心室輸出，誘導右心室功能不全。此外間斷低氧誘導的氧化應激、炎癥反應直接或者間接通過自主神經系統影響心臟，導致心律不齊。再者，心衰的液體的超負荷，夜間液體從腿部移至頸部，導致鼻液增多，從而加重上起到阻塞及OSA的嚴重性。因此，OSA加重PE的心力衰竭的嚴重程度，而PE的心力衰竭可以加重OSA的嚴重性，從而形成惡性循環[4]。

總之，OSA發生PE及加重PE嚴重程度的機制是多種途徑，復雜的，目前仍需要進一步研究。

OSA與PE相關治療

目前，CPAP治療是OSA最主要的治療手段，CPAP治療可以改善OSA患者的凝血、血小板功能及纖溶系統，逆轉炎癥、氧化應激和內皮功能障礙，且CPAP治療可以改善心功能及肺動脈收縮壓。那么CPAP治療是否可以降低PE的發生、復發及結局呢。一項沒有對照的研究發現未接受CPAP治療或者CPAP治療時間不足的患者，與非OSA患者或者CPAP規律治療的患者比較，PE的復發風險較高。且PE復發患者CPAP的依從性較差[11]。但是遺憾的是，目前還沒有隨機對照研究顯示OSA治療可以降低PE的發生及復發。也沒有研究報道早期的CPAP治療可以改善PE的結局、死亡率及預后。同時也沒有研究報道抗凝治療是否需擴展到OSA患者。此外，飲食及鍛煉，可以降低體重，對于OSA及PE均是獲益的。

總之，OSA在PE患者中發病率很高，OSA的高凝狀態可以促進PE的發生及復發，OSA嚴重程度與PE的嚴重程度及預后有關，兩者均有很高的發病率及死亡率，這種關系代表著巨大的公共衛生負擔。目前兩者之間復雜的關系未明確，關于兩者治療的影響研究更少，需要更多的隨機對照的前瞻性研究來評估兩者之間的關系及可能帶來的治療策略的改變。