運動從外周調控腦內BDNF表達促進認知的研究進展

于 濤

隨著我國老齡化程度的不斷加深，神經(jīng)退行性病變引起的認知障礙問題不斷凸顯。以常見的神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默癥為例，2018年中國有超過700萬的阿爾茨海默癥患者，而到2020年約超過1 000萬（Jia et al.，2018）。然而，目前尚無針對阿爾茨海默癥的特效治愈藥物，因此預防和改善老年人群的認知障礙十分必要。研究發(fā)現(xiàn)，大腦海馬是最易受到衰老影響的區(qū)域，阿爾茨海默癥患者的海馬神經(jīng)元再生能力隨著疾病的發(fā)展不斷下降（Moreno-Jimenez et al.，2019），表現(xiàn)為調節(jié)可塑性的基因表達下調、樹突密度降低、突觸可塑性下降以及認知功能障礙。因此，提高海馬神經(jīng)元的再生能力是改善認知的一個重要目標。自20世紀80年代腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）被發(fā)現(xiàn)以來（Barde et al.，1982；Leibrock et al.，1989），其促進海馬神經(jīng)元再生、提高學習與記憶功能的關鍵作用得到了深入研究和廣泛認可（Gao et al.，2009）。通過增加腦內BDNF水平促進海馬神經(jīng)元再生是改善認知的一個重要途徑。

在提高腦內BDNF水平的臨床研究中，無論是BDNF系統(tǒng)給藥或是神經(jīng)干細胞療法都存在一定的局限性，難以應用在治療之中。研究顯示，運動可以引起腦內BDNF表達增加，并促進海馬神經(jīng)元的再生（Lei et al.，2019；Liu et al.，2018；MacPherson，2017），因此，運動成為一種重要的非藥物手段廣泛用于改善認知。然而，大腦是一個受到血腦屏障保護相對獨立的器官，作為運動促進認知的一個關鍵機制，運動中的骨骼肌收縮如何從外周調控腦內BDNF表達尚缺乏系統(tǒng)和深入的研究。本文從骨骼肌的內分泌功能和運動引起的能量代謝變化兩個方面出發(fā)，綜述目前運動引起腦內BDNF表達的外周調控機制。

1 運動可促進腦內BDNF表達改善認知

BDNF是繼神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）之后，第二個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在調控神經(jīng)元再生和突觸可塑性、促進學習和記憶中發(fā)揮關鍵作用。bdnf基因只包含一個蛋白編碼區(qū)，但其轉錄卻受到多個啟動子調控（Aid et al.，2007；Maynard et al.，2015）。由此可見，bdnf基因的表達是一個受到多因素調控的復雜生物學過程（Kowianski et al.，2018）。BDNF蛋白合成與成熟的過程中，首先在內質網(wǎng)中以pre-pro-BDNF的形式存在，轉移到高爾基體后，pre區(qū)的信號序列被剪切，從而形成了BDNF的前體蛋白——pro-BDNF；隨后pro-BDNF被進一步剪切形成成熟的BDNF——m-BDNF。不同形式的BDNF具有不同的生物學功能，pro-BDNF優(yōu)先結合p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75NTR），其主要作用是引起細胞凋亡和樹突萎縮，進而減少神經(jīng)元的數(shù)量和產(chǎn)生突觸退化，從整體控制神經(jīng)元的數(shù)量和質量，消除異常神經(jīng)元和突觸可塑性差的神經(jīng)元。然而，不同于pro-BDNF的抑制作用，m-BDNF則通過與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結合，并激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶 B（phosphatid ylinositide-3 kinases/protein kinase B，PI3K/Akt），絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）信號通路，調控神經(jīng)元的生長與存活、樹突的發(fā)育，以及突觸的可塑性（Gottmann et al.，2009；Gupta et al.，2013；Lohof et al.，1993）。此外，BDNF在記憶形成以及長時程增強（long term potencial，LTP）中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，選擇性去除小鼠大腦BDNF的表達明顯影響小鼠的學習能力（Gorski et al.，2003）；而在海馬注入重組BDNF可逆轉因抑制局部BDNF合成而引起的記憶缺失（Bekinschtein et al.，2008）。可見，BDNF在促進學習和記憶中發(fā)揮重要作用。

BDNF在大腦中主要表達在海馬和皮層。同時BDNF也在骨骼肌中表達。大腦中的BDNF可通過血腦屏障進入外周血（Pan et al.，1998），并與血清BDNF變化成正相關（Klein et al.，2011），因此外周BDNF水平可反映腦內BDNF水平變化。骨骼肌BDNF不能分泌入血，而是在局部發(fā)揮促進骨骼肌細胞的脂肪氧化（Matthews et al.，2009）、參與骨骼肌的再生與修復（Yu et al.，2017），以及調節(jié)肌纖維類型分化的作用（Delezie et al.，2019）。

由于BDNF在血漿中的半衰期非常短，并且入腦效果不佳，因此通過外周給予重組BDNF，以及采用病毒載體增加BDNF水平的方法，在臨床應用中存在很多局限性。運動是調節(jié)腦內BDNF表達的一種重要非藥物方式，在促進學習和記憶，改善腦退行性疾病如阿爾茨海默癥、帕金森以及抑郁中發(fā)揮積極作用（劉憶等，2019；王浩權等，2018；楊德洪 等，2018；楊子燚 等，2019；Loprinzi et al.，2019）。研究發(fā)現(xiàn)，運動可引起實驗動物腦內以海馬為主的多個區(qū)域BDNF mRNA水平增加，海馬細胞增殖以及認知功能提高（Liu and Nusslock，2018）。海馬神經(jīng)元再生能力降低與BDNF水平下降在中度以上阿爾茨海默癥患者中十分常見（Moreno-Jimenez et al.，2019）。而運動可提高BDNF水平，并改善阿爾茨海默癥患者的認知障礙（MacPherson，2017）。可見運動在促進BDNF表達、改善認知中的重要作用。

2 血液是運動從外周調控認知的介質

運動通過外周調節(jié)腦內BDNF表達首先需要從外周到中樞信息傳遞的介質。研究發(fā)現(xiàn)，將青年動物血液輸入老年動物會引起老年動物海馬神經(jīng)元再生，改善突觸可塑性和認知損害（Castellano et al.，2017；Villeda et al.，2014）。相反，老年動物血液則會引起青年動物海馬神經(jīng)元再生明顯降低，并最終損害學習和記憶功能（Villeda et al.，2011）。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，血液中的金屬蛋白酶組織抑制劑2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP2）、集落刺激因子 2（colony-stimulating factor 2，CSF2）、組織蛋白酶B（cathepsin B，CTSB），鳶尾素（irisin）等具有促進海馬神經(jīng)元再生的功能（抗大腦衰老因子）（Lourenco et al.，2019；Moon et al.，2016）；而 血 液 中 的 趨 化 因 子CCL11（eotaxin），β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）則會引起大腦衰老（促大腦衰老因子）（Smith et al.，2015）。由此可見，血液中含有減緩大腦衰老或加速大腦衰老的物質，血液可作為介質將這些物質信息從外周傳遞至大腦，而增加血液中抗大腦衰老因子的水平則可能促進大腦認知功能。

運動是改變血液成分的一種重要方式。運動不但可調節(jié)紅細胞、白細胞、血小板的數(shù)量和功能，改變血液中激素水平，還能通過骨骼肌反復收縮產(chǎn)生大量骨骼肌因子（Pedersen，2019）。除通過自分泌、旁分泌的方式在骨骼肌局部發(fā)揮作用外，一些骨骼肌因子還以內分泌的方式發(fā)揮與其他組織器官的遠程通信和調控作用。如骨骼肌因子irisin和cathepsin B在促進學習與記憶中發(fā)揮積極作用（De la Rosa et al.，2019，Lourenco et al.，2019）。因此，運動可通過增加血液中骨骼肌因子如irisin和cathepsin B的水平，向大腦傳遞信息，調節(jié)大腦的認知功能。

3 運動通過外周調控腦內BDNF表達促進認知的機制

3.1 運動通過分泌骨骼肌因子調控腦內BDNF表達

運動能引起骨骼肌產(chǎn)生多種骨骼肌因子，其中irisin、cathepsin B和IGF-1可通過血液從外周進入大腦調節(jié)BDNF表達，發(fā)揮促進學習和記憶的作用。

3.1.1 irisin對腦內BDNF表達的調控

irisin是2012年發(fā)現(xiàn)的一種骨骼肌因子，它在過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）的調控下，由含Ⅲ型纖連蛋白結構域蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5）剪切后形成，并釋放入血，引起脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）表達增加，促進白色脂肪棕色化（Bostrom et al.，2012）。此外，irisin也在促進學習和記憶中發(fā)揮作用。2019年，Lourenco等（2019）發(fā)現(xiàn)中度以上阿爾茨海默癥患者腦內和腦脊液中FNDC5/irisin水平降低；而增加腦內或者外周FNDC5/irisin水平可以改善阿爾茨海默癥小鼠模型中的突觸和記憶障礙。

運動可激活骨骼肌中PGC-1α的表達，并通過PGC-1α/FNDC5途徑增加外周irisin的水平，發(fā)揮提高突觸可塑性和記憶保護作用。游泳引起的大腦中FNDC5/irisin水平增加可保護小鼠免受AβO誘導的突觸障礙和記憶喪失。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，運動強度是引起外周irisin水平變化的重要因素。在一次性急性跑臺運動中，高強度運動（80%V.O2max）可引起受試者外周irisin水平升高，但低強度運動（40%V.O2max）未能引起irisin水平增加（Tsuchiya et al.，2014）。Loffler等（2015）也指出，短期大強度運動可以引起血清irisin水平瞬時增加，而長期的體育運動對血清irisin的水平影響并不明顯。因此，一定強度的運動是引起外周血中irisin水平升高的前提條件。

irisin可在中樞水平和外周水平調節(jié)腦內BDNF的表達，提高大腦認知功能。在神經(jīng)元中過表達FNDC5能引起bdnf基因表達增高；相反，若采用RNAi減少FNDC5則引起bdnf基因的表達下降。可見，F(xiàn)NDC5/irisin對BDNF有調節(jié)作用。PGC-1α是irisin的上游調節(jié)因子，運動除了引起PGC-1α在骨骼肌中表達外，也引起腦內多個區(qū)域PGC-1α的表達增高（Steiner et al.，2011），并且通過激活腦內PGC-1α/FNDC5通路，引起大腦海馬中BDNF表達增加，進而促進認知（Wrann et al.，2013）。除在中樞調節(jié)BDNF表達外，irisin也可在外周調節(jié)腦內BDNF表達。通過腺病毒在肝臟中過表達FNDC5可引起血液中irisin水平升高，并引起海馬中BDNF和一些其他神經(jīng)保護性基因的表達增高。說明外周irisin可通過血液進入大腦，調節(jié)BDNF表達促進認知。然而，由于目前irisin的受體尚未被發(fā)現(xiàn)，irisin調控BDNF表達的機制尚未被揭示。

3.1.2 cathepsin B對腦內BDNF表達的調控

cathepsin B是屬于組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，在體內廣泛表達，參與細胞凋亡、炎癥反應以及腫瘤的浸潤與轉移（Aggarwal et al.，2014）。Moon等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，cathepsin B是一個骨骼肌因子，并與小鼠海馬神經(jīng)元再生和空間記憶能力提高有關。體外實驗中，在L6肌管細胞中加入AMPK激動劑AICAR（模擬運動效果）可引起培養(yǎng)液中cathepsin B水平增加。在動物實驗中，運動可引起小鼠骨骼肌中ctsb基因表達上調，并伴有血漿中cathepsin B蛋白水平的增加；但在ctsb基因敲除小鼠中，自主運動并不能引起如野生型小鼠的神經(jīng)元再生和空間記憶功能的增加，說明運動可通過cathepsin B發(fā)揮促進腦認知的積極作用。在人體實驗中，4周運動可引起健康年輕人外周cathepsin B水平增加，并與海馬依賴性記憶功能提高相關（De la Rosa et al.，2019；Moon et al.，2016）。和irisin相似，外周cathepsin B也可調節(jié)腦內BDNF的表達。外周給予ctsb基因敲除小鼠重組cathepsin B 15 min后，血液和大腦組織中cathepsin B蛋白水平都明顯增加，并引起B(yǎng)DNF mRNA和蛋白水平的增加。這說明cathepsin B可以通過血腦屏障，并上調腦內BDNF，發(fā)揮促進大腦認知功能的作用。

3.1.3 IGF-1對腦內BDNF表達的影響

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）屬胰島素多肽家族（insulin-like peptides，ILPs），受垂體生長激素調節(jié)。IGF-1可在多個器官產(chǎn)生，如肝臟、大腦、肌肉和皮膚，并可通過血腦屏障。它是促進機體生長發(fā)育、神經(jīng)細胞再生和生長以及調節(jié)能量代謝的重要因子。運動能夠引起外周IGF-1水平升高，增加大腦對外周IGF-1的攝取（Carro et al.，2001）。研究發(fā)現(xiàn)，在頸動脈內外源性給予IGF-1會引起大腦中BDNF mRNA的水平增加，模擬運動保護大腦、預防損傷以及調節(jié)突觸可塑性的作用（Carro et al.，2000）。而通過抗體中和外周IGF-1，會阻礙IGF-1進入大腦，并影響運動誘導的海馬神經(jīng)元再生（Trejo et al.，2001）。IGF-1水平的變化常伴有BDNF水平變化，如1型糖尿病患者血清BDNF和IGF-1的基礎水平均低于正常對照者，而高強度間歇運動能同時提高BDNF和IGF-1的水平（Zebrowska et al.，2018）。綜上，運動可引起IGF-1水平增加，并通過調節(jié)bdnf基因表達，在促進學習與記憶中發(fā)揮積極作用。

3.2 運動通過外周能量代謝產(chǎn)物調控腦內BDNF表達

Sleiman等（2016）發(fā)現(xiàn)，運動產(chǎn)生的脂肪酸代謝產(chǎn)物β-羥丁酸可通過HDAC2/3調節(jié)腦內BDNF表達，進而增強認知功能。El Hayek等（2019）發(fā)現(xiàn)，運動產(chǎn)生的乳酸可通過SIRT1調節(jié)腦內BDNF表達。這些研究指出，除骨骼肌因子外，能量代謝產(chǎn)物也可從外周調控腦內BDNF表達。進一步拓展了運動促進腦健康的途徑與機制。

3.2.1 β-羥丁酸對腦內BDNF表達的調控

酮體是機體在長時間運動、飲食限制、饑餓狀態(tài)下引起葡萄糖供能不足時，脂肪酸在肝臟代謝產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，包括β-羥丁酸（β-OHB），乙酰乙酸（ACAC）和丙酮，其中以β-羥丁酸為主。酮體在肝臟產(chǎn)生后分泌入血，通過血液循環(huán)為肝外組織如腦和骨骼肌供能。作為大腦的重要替代能量來源，β-羥丁酸可通過單羧酸轉運蛋白（MCTs）進入大腦，在大腦葡萄糖供能不足時，可為大腦提供高達70%的能量來源。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，β-羥丁酸不僅僅是能量物質，還在癲癇和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中具有治療作用（Taylor et al.，2019）。更為重要的是，β-羥丁酸還是特異的內源性I類組蛋白去乙酰化酶的抑制劑（Shimazu et al.，2013），可通過表觀遺傳調控bdnf基因的轉錄。

組蛋白的乙酰化修飾是最早發(fā)現(xiàn)的影響轉錄調控的組蛋白修飾之一，也是表觀遺傳學研究的核心熱點。它主要靶向啟動子區(qū)域，通過乙酰轉移酶（HAT）增加組蛋白的乙酰化，促進基因轉錄；通過去乙酰化酶（HDACs）減少組蛋白的乙酰化，抑制基因轉錄。抑制HDACs是常用的調控基因表達的方法之一。HDACs分為4類，其中I、II和IV類為Zn2+依賴型，III類為NAD+依賴型（稱為Sirtuins）。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF表達受到HDACs抑制劑的調控。體外研究發(fā)現(xiàn)，I/IIb類HDACs抑制劑SAHA和泛HDACs抑制劑TSA可引起B(yǎng)DNF mRNA在神經(jīng)元中表達增加；同時，特異性I類HDACs抑制劑如CI-994也可誘導BDNF表達。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，作為特異的內源性I類HDACs抑制劑，β-羥丁酸可以在體外引起神經(jīng)元BDNF表達升高。此外，在動物模型中，運動可引起小鼠海馬中β-羥丁酸水平增加，進而通過抑制HDAC2/3引起組蛋白H3乙酰化水平升高，促進腦內BDNF轉錄，提高認知（Sleiman et al.，2016）。這些研究表明，運動產(chǎn)生的β-羥丁酸可以從表觀遺傳角度調控腦內BDNF表達，為運動從外周調控BDNF表達、促進學習和記憶的機制指明了新的方向。

3.2.2 乳酸對腦內BDNF表達的調控

除酮體外，乳酸也是常見的能量代謝產(chǎn)物。在運動強度不斷增加的情況下，骨骼肌細胞由有氧代謝轉變?yōu)闊o氧代謝，葡萄糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉化為乳酸釋放入血液，引起血乳酸水平增加。因此乳酸常被用來反映運動強度。除作為一種骨骼肌能量代謝的產(chǎn)物外，乳酸還存在于大腦中，參與調節(jié)大腦功能：星狀膠質細胞可為神經(jīng)元提供乳酸，促進LTP以及記憶的形成（Steinman et al.，2016）；乳酸可激活NMDA受體和ERK信號通路，促進突觸可塑性相關基因的表達（Yang et al.，2014）；乳酸也可通過結合HCAR1受體，促進腦內VEGF的表達和血管再生（Morland et al.，2017）。El Hayek等（2019）發(fā)現(xiàn)，乳酸可上調神經(jīng)元BDNF表達，進而促進認知。在小鼠腹腔內注入乳酸，引起海馬中BDNF的表達、TrkB信號通路的激活以及小鼠空間學習和記憶能力的提高。此外，運動也可引起小鼠海馬內乳酸水平增加，進而上調BDNF啟動子I的轉錄水平。而在此模型中采用MCT抑制劑阻止外周乳酸進入大腦時，腦內BDNF啟動子I的轉錄水平不再升高（El Hayek et al.，2019）。由此可見，運動產(chǎn)生的乳酸可通過血腦屏障進入大腦，促進BDNF表達增加，改善大腦學習和記憶功能。

該研究進一步顯示，外周乳酸對腦內BDNF的調控作用是通過SIRT1（sirtuin-1）介導的。在乳酸誘導BDNF表達的體外研究中，使用SIRT1抑制劑sirtinol后，乳酸不能引起原代培養(yǎng)的神經(jīng)元中BDNF啟動子I的轉錄水平增加，提示SIRT1在乳酸促進BDNF表達中發(fā)揮關鍵作用（El Hayek et al.，2019）。sirtuins是廣泛存在的一類依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶，包括SIRT1～7。SIRT1在調節(jié)細胞能量穩(wěn)態(tài)中十分重要（Guarente，2013），并在調節(jié)大腦認知功能中發(fā)揮作用。SIRT1表達水平的降低常與阿爾茨海默癥患者β淀粉樣蛋白產(chǎn)生和沉積增加有關（Julien et al.，2009）；而過表達SIRT1則可降低β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生（Koo et al.，2017）。運動和腹腔注射乳酸都可以引起海馬內SIRT1表達增加，以及BDNF啟動子I的轉錄水平增加（El Hayek et al.，2019；Muller et al.，2020）。由此可見，運動可通過能量代謝產(chǎn)物乳酸調控腦內BDNF表達，進而促進認知。

3.2.3 α-酮戊二酸對腦內BDNF表達的影響

除β-羥丁酸和乳酸外，α-酮戊二酸也被認為在調控BDNF 表達中發(fā)揮作用（Kurdi et al.，2019；Sleiman et al.，2015）。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間代謝物，其水平在運動后增加（Yuan et al.，2020）。同時，α-酮戊二酸可通過參與DNA去甲基化調節(jié)基因表達。DNA甲基化是在DNA甲基轉移酶催化下，甲基轉移到啟動子CpG島的過程，并在轉錄水平導致基因表達沉默。DNA甲基化的過程中，甲基轉移到啟動子CpG島后，甲基化的DNA可被甲基化CpG結合蛋白（methyl-CpG binding domain proteins，MBD）結合，包括甲基化CpG結合蛋白2（methyl-CpG binding protein 2，MeCP2）以及 MBD1～4，進一步調控目的基因的轉錄（Ballestar et al.，2001）。MeCP2含有兩個結構域：甲基化DNA結合結構域和轉錄抑制結構域。通過甲基化DNA結合結構域，MeCP2以甲基化依賴的方式結合到染色質上；通過轉錄抑制結構域，MeCP2募集去組蛋白乙酰化酶和基因轉錄抑制劑Sin3a形成復合體，抑制基因的轉錄。研究發(fā)現(xiàn)，MeCP2可選擇性與BDNF啟動子III（IV）相結合，抑制BDNF基因的表達。而當神經(jīng)元細胞膜去極化時，MeCP2發(fā)生磷酸化，并從BDNF啟動子中釋放出來。而此時DNA去甲基化酶TET（ten-eleven translocation）與DNA發(fā)生結合，催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）生成5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），引起DNA去甲基化，促進 BDNF轉錄（Ambigapathy et al.，2015；Chen et al.，2003）。研究發(fā)現(xiàn)，TET去甲基化的活性受到α-酮戊二酸水平的影響（Lio et al.，2019；McGee et al.，2017）。而運動可能通過增加α-酮戊二酸水平，引起TET活性增加，進而降低BDNF啟動子區(qū)DNA的甲基化水平，促進BDNF轉錄（Leibowitz et al.，2012；Yuan et al.，2020；Zhang et al.，2019）。因此，運動可能通過能量代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸調節(jié)腦內BDNF表達。運動通過外周調控腦內BDNF表達促進認知的路徑如圖1所示。

圖1 運動從外周調控腦內BDNF表達促進認知的路徑與機制Figure 1.The Modulation Mechanism of BDNF Expression in the Brain by Peripheral Factors Induced by Exercise to Promote Cognition

4 結論

作為調節(jié)神經(jīng)元再生的關鍵神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF在促進學習和記憶以及改善神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。由于可以有效增加腦內BDNF水平，運動在近年來得到了廣泛的關注。尤其是不同運動方案在提高BDNF水平促進認知中的差異是目前研究的焦點。從BDNF表達受多個啟動子調控的特點可以推測，運動可能通過多種途徑調控腦內BDNF表達。骨骼肌因子irisin、Cathepsin B和IGF-1都可通過血液從外周調控BDNF表達，促進學習和記憶。運動產(chǎn)生的能量代謝產(chǎn)物β-羥丁酸和乳酸也可通過血液入腦，在表觀遺傳水平調控腦內BDNF表達，發(fā)揮促進認知的作用。運動產(chǎn)生的β-羥丁酸和乳酸是機體在能量代謝水平對運動量和運動強度的反映。因此，β-羥丁酸和乳酸對腦內BDNF的調節(jié)作用，說明運動量和運動強度是運動促進認知的重要影響因素。此外，酮體和乳酸易于檢測，可作為運動的監(jiān)控指標解決某些低強度和低運動量的運動方案不能有效促進腦健康的問題。雖然目前從能量代謝角度調控BDNF的研究還不多，但隨著研究的不斷深入，運動通過能量代謝產(chǎn)物調控腦內BDNF表達的機制將逐漸被揭示，有助于運動在促進腦健康中發(fā)揮更加有效地作用，也將為科學有效地應用運動促進認知提供理論依據(jù)和參考，為神經(jīng)退行性疾病的藥物研究提供新的思路和方向。