1例因聯用利培酮和氯氮平導致氯氮平血藥濃度升高的病例報告

楊米蘭，高紅銳

( 上海市民政第一精神衛生中心，上海 201105）

藥物在人體內的代謝需要細胞色素P450 酶的參與。藥物在人體內的濃度與其代謝途徑有關。利培酮和氯氮平都是臨床上治療精神分裂癥的常用藥。研究發現，聯用這兩種藥對精神分裂癥患者進行治療，可以致氯氮平的藥物濃度升高。為了防止這些現象的出現，臨床上在使用這兩種藥時應加強對患者的血藥濃度進行監測。本文主要是對1例因聯用利培酮和氯氮平導致氯氮平血藥濃度升高的情況進行分析和研究。

1 病例資料

患者秦某，男，64 歲，2018 年4 月25 日，因“胡語吵鬧、沖動毀物、在1 個月內夜眠質量較差。其總病程為45 年”。這一次是首次進入上海市民政第一精神衛生中心接受治療。1973 年，該患者因看到同事受傷而受到驚嚇，此后逐漸出現精神異常的癥狀，具體表現為興奮話多、言語紊亂。患者無法正常工作和學習，夜間無法入睡，曾懷疑父親和單位的同事聯合起來迫害自己。當時家人將患者送至上海市精神衛生中心就診，其病情被診斷為精神分裂癥，采取的治療方法不詳。治療3 個月后，患者的病情好轉而出院。出院后，患者能夠正常工作與生活，后期因自行減少藥量或停藥而導致其病情復發，出現胡言亂語、沖動毀物、外出亂跑等異常行為，曾先后12 次進入上海市精神衛生中心接受治療，均被診斷為精神分裂癥復發，使用氯丙嗪、氯氮平、奮乃靜、利培酮口服液、電休克療法進行治療，因病情好轉而出院。2018 年2 月，患者從上海市黃浦區精神衛生中心出院。出院時，醫生讓其服用氯氮平（75 mg/d）和利培酮口服液（2 ml/d）進行治療，其病情穩定。2019年3 月底，在無明顯誘因的情況下，患者的病情復發，再次出現睡眠紊亂、胡言亂語、外跑、沖動毀物、傷人的癥狀。其家人自行將氯氮平的用量增至250 mg/d，患者的病情未得到控制。家人無法看管患者，將其送入上海市民政第一精神衛生中心住院治療。患者入院后，了解其在8 歲時曾患肝炎，現已治愈。患者的病史、家族史、進行臨床查體的結果均無明顯異常。進行精神疾病檢查的結果顯示，患者答非所問，但未引出錯覺、幻覺及感知綜合功能障礙、思維破裂，未引出妄想內容，情感反應不協調，認知功能障礙較為明顯，意志要求減退，有沖動行為，無自知力。患者入院后，為其使用氯氮平（250 mg/d）和利培酮口服液（2 ml/d）治療2 d 后，其仍有怪異言行，且夜眠質量較差。將氯氮平的用量調整為300 mg/d，患者的睡眠質量得到明顯改善。2018 年6 月6 日，患者出現無故脫鞋襪、在地上亂爬等異常興奮癥狀，將氯氮平的用量增加至350 mg/d，同時將利培酮口服液的用量減少至1.5 ml/d。2018 年6 月12 日，鑒于患者對言行紊亂的癥狀控制效果不理想，再次調整用藥方案，為其使用氯氮平（400 mg/d）和利培酮口服液（1 ml/d）進行治療后，其病情穩定。同年6 月22 日，測得患者體內氯氮平的藥物濃度高達838.58 ng/ml。初步考慮為聯用藥物進行治療所致，在確保患者精神癥狀控制穩定的前提下，及時將氯氮平的用量調整為350 mg/d，并逐漸停用利培酮口服液。2018 年7 月2 日，測得患者體內氯氮平的濃度為582.49 ng/ml，處于正常的水平，以目前的用藥方案維持治療近20 d，患者的病情穩定。

2 討論

氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮均屬于非典型抗精神病藥。與傳統抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥的作用譜更廣，療效更好，不良反應更少[1]。臨床上主張對精神疾病患者進行單一用藥治療。但是對難治性精神分裂癥患者仍需進行聯合用藥治療。患者聯合用藥的種類越多，其體內的藥物發生相互作用的幾率也越大。氯氮平和利培酮都是治療精神分裂癥的常用藥。氯氮平和利培酮的化學結構不同，將這兩種藥聯用對精神分裂癥患者進行治療，可有效地改善其陽性和陰性癥狀[1]。

藥物在人體內的代謝過程包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄。在這些環節上均有可能發生藥物之間的相互作用，影響藥物在其作用靶位的濃度，進而使藥效發生改變。藥物代謝是藥物在人體內通過酶的作用轉變為另一種化合物的過程。肝臟微粒體酶主要是由細胞色素P450 和NADPH- 細胞色素P450 還原酶兩種成分組成。酶可以催化藥物的代謝。反之，藥物也可以影響酶的活性和數量。聯用兩種藥對精神分裂癥患者進行治療時，其中一種藥物可以通過對藥物代謝酶的干擾而影響另一種藥物的代謝[2]。

氯氮平在人體內的代謝受個體性差異的影響。患者體內代謝催化酶的多態性是影響血藥濃度和臨床療效的重要原因。氯氮平在人體內可經CYP1A2 酶、CPY2D6 酶、CYP3A4 酶代謝為N- 去甲氯氮平[3-5]。氯氮平的療效及濃度與CYP1A2 酶、CYP3A4 酶（人體內的主要催化代謝酶）密切相關[6-7]。

利培酮在肝臟可經CYP2D6 酶、CYP3A4 酶代謝為具有活性的代謝產物9- 羥利培酮[8-9]，可競爭性地抑制藥物代謝酶的活性，降低氯氮平的清除率，使人體內氯氮平的濃度成倍增加。研究發現，在為精神分裂癥患者使用大劑量的氯氮平治療時，如果為其加用利培酮進行治療，可明顯提高其發生氯氮平中毒的風險[10]。同時，氯氮平也會對該病患者體內的利培酮及代謝物的濃度產生影響[11]。國外有報道指出，聯用氯氮平和利培酮對精神分裂癥患者進行治療，利培酮可抑制氯氮平的代謝，進而可增加患者體內氯氮平的濃度[12-13]。對患者氯氮平的血藥濃度進行檢測在避免其發生藥物毒性反應、分析其治療效果不佳的原因、為其調整用藥方案等方面均具有重要的指導意義。在今后的臨床診療工作中，醫生要做好藥物濃度的監測工作，全面地分析精神分裂癥患者在用藥期間出現的不良反應，做到安全、合理地用藥，進而確保患者的臨床療效。