兒童腦損傷病因與癲癇關系的臨床研究

張香敏 劉宗源 王 軍 徐發林 韓 倩

鄭州大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450052

腦損傷是兒科中樞神經疾病的常見病之一，嚴重危害嬰幼兒的身體健康，導致腦損傷的病因包括早產、缺氧、高膽紅素血癥、顱內出血、低血糖、顱腦外傷、先天性腦發育不全、遺傳代謝性疾病等。近年來隨著新生兒復蘇技術的不斷提高及普及，生殖輔助技術的飛速發展，新生兒的成活率亦明顯增加[1-2]，同時由于各種腦損傷病因導致的一系列神經系統后遺癥問題，如智力低下、腦性癱瘓、癲癇等亦更為突出，癲癇就是其中之一[3-5]。2017年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)推出了新的癲癇發作及癲癇病因分類，把癲癇病因分為遺傳、代謝、結構、免疫、感染及原因不明六大類[6]。由于癲癇病因復雜，而嬰幼兒大腦皮質發育不完善，容易受到外界因素，如缺氧、感染、顱內出血、嚴重高膽紅素血癥等的影響，因此腦損傷后容易繼發癲癇，而癲癇以病程長和臨床反復發作為特點，且發作類型復雜，臨床不易控制，嚴重威脅患者的身心健康，癲癇發作給患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，影響患者和家庭的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔及社會負擔[7-8]。目前國內外有關兒童腦損傷病因與其癲癇關系的詳細、全面報道甚少，而且臨床醫師對于各種兒童腦損傷病因與其發生癲癇的關系如何，目前仍存在認識上的不足，導致臨床診治過程中出現診斷不及時、不準確，從而延誤治療。因此，為了提高臨床醫師對兒童腦損傷病因與其發生癲癇關系的認識水平，本研究通過回顧性分析鄭州大學第三附屬醫院2013-01—2017-12小兒神經內科住院治療的1 194例癲癇患兒的病例資料，詳細分析兒童腦損傷病因與其癲癇發生的關系，有利于及時正確診斷和治療腦損傷，改善腦損傷的預后，對降低癲癇發病率起積極作用，同時為加強圍生期保健、降低腦損傷發病率及早期干預腦損傷提供可靠的理論依據。

1 資料與方法

1．1納入對象本研究為回顧性病例對照研究，選取鄭州大學第三附屬醫院2013-01—2017-12小兒神經內科住院治療的1 194例癲癇患兒為實驗組。實驗組納入標準：(1)年齡29 d～18歲；(2)所有患兒符合2014年國際抗癲癇聯盟癲癇的診斷標準[9]；(3)排除病史表述不清及臨床資料明顯不全者。以同期住院治療的1 194例患兒為對照組。對照組納入標準：(1)年齡29 d～18歲；(2)無神經系統疾病史；(3)排除病史表述不清及臨床資料明顯不全者。本研究已征得患兒家長知情同意及經院醫學倫理委員會批準。

1．2研究方法回顧性分析1 194例實驗組患兒的一般資料，包括性別、胎齡、出生體質量、分娩方式、家族遺傳史、是否有新生兒期腦損傷高危因素、抽搐發作起始年齡、表現形式、是否確診某種癲癇綜合征、頭顱影像學檢查(圖1A、B、C、D)、腦電圖檢查(圖2～3)等相關臨床資料。1 194例癲癇患兒中男653例(54.7%)，女541例(45.3%)，男女之比1.21∶1；自然分娩655例(54.9%)，剖宮產539例(45.1%)；胎齡26～44(38.13±2.01)周；出生體質量1.00～5.40(3.24±0.59)kg；最小29 d，最大15.8歲，29 d～1歲669例(56.0%)，>1～3歲261例(21.9%)，>3～6歲140例(11.7%)，>6～12歲99例(8.3%)，12歲以上25例(2.1%)(圖4)。存在神經系統家族史者200例(16.8%)。對同期住院的對照組患兒的性別、胎齡、出生體質量、分娩方式等一般資料及是否有新生兒期腦損傷高危因素等相關臨床資料進行分析。

圖1 腦部影像學檢查典型病例 A：男，11歲，間斷抽搐2 a余，MRI顯示腦軟化，T1加權像橫截面，左枕葉片狀高信號；B：男，4 h，33周早產兒，窒息復蘇后呼吸困難4 h，MRI顯示新生兒重度缺氧缺血性腦病-彌漫腦水腫，T1加權像橫截面顯示雙側大腦半球腦白質、基底節區、丘腦呈彌漫高信號；C：男，13歲，間斷抽搐12 a，MRI 顯示灰質異位，T1加權像橫截面顯示雙側腦室體旁見灰質信號團塊；D：女，12 d，發熱、嘔吐1 d，CT提示腦室內Ⅳ級出血，橫切面顯示腦室系統內可見鑄型高密度影，右側小腦半球可見斑塊狀高密度影Figure 1 Typical cases of brain imaging examination in children．A：Boy，11 years old，intermittent convulsion for more than 2 years．MRI showed cerebral softening，T1-weighted image cross-section showed high signal in left occipital leaf．B：Boy，4 hours，33 weeks premature infants，dyspnea 4 hours after asphyxia resuscitation，MRI showed severe hypoxic-ischemic encephalopathy-diffuse brain edema，T1-weighted cross section showed diffuse high signal intensity in white matter，and basal ganglia and thalamus of both hemispheres．C：A 13-year-old boy with intermittent convulsions for 12 years showed ectopic gray matter on MRI and a signal mass of gray matter around the body of bilateral ventricles on cross section of T1-weighted images．D：Girl，12 days，fever and vomiting 1 day，CT showed intraventricular Ⅳ grade hemorrhage，cross section showed cast high density shadow in the ventricular system，and plaque high density shadow could be seen in the right cerebellar hemisphere

1．3統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行數據統計，計量資料采用均數±標準差表示；計數資料選用率(%)表示，采用χ2檢驗，對有關因素先行單因素分析，然后將單因素分析有統計學意義的變量行多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1病因分類1 194例癲癇患兒中行基因檢測193例(16.2%)，其中檢測出明確致病基因58例(4.9%)；所有患兒行影像學檢查，其中有明確結構性病因者449例(37.6%)；581例患兒行遺傳代謝病篩查，明確代謝性病因者22例(1.8%)；明確感染性病因患兒42例(3.5%)，明確免疫性病因患兒28例(2.4%)，發病原因未明患兒595例(49.8%)。具體病因如下：早產兒149例(12.5%)，新生兒低血糖101例(8.5%)，新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxia-ischemic encephalopathy，HIE)35例(11.3%)，顱內出血17例(1.4%)，足月小樣兒23例(1.9%)，新生兒高膽紅素血癥33例(2.8%)，先天性腦發育不全31例(2.6%)，遺傳代謝性疾病22例(1.8%)，新生兒重癥感染18例(1.5%)，中樞神經系統感染42例(3.5%)，自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)28例(2.4%)。

圖2 女，5月齡，間斷抽搐1月余伴智力運動發育倒退，腦電圖提示高度失律，醒-睡各期可見彌漫性中-高幅慢波夾雜大量多灶性尖波、棘波，多棘波左右不對稱且不同步發放，后頭部顯著Figure 2 Girl，5 months old，had intermittent convulsions for more than one month with a retrogression of psychomotor development，and EEG showed a high degree of irregularity．Diffuse middle-high amplitude slow waves mixed with a large number of multifocal sharp waves，spike waves and multi-spike waves were seen in each stage of waking and sleeping，which were asymmetrical and unsynchronously released from the left and right sides of the spike waves，and the posterior head was significant

圖3 男，39 d，生后間斷抽搐1月余，腦電圖提示爆發抑制，醒-睡各期可見中-高波幅不規則慢波夾雜多灶尖波、棘波與低平波幅交替周期性發作Figure 3 Boy，39 days，intermittent convulsion for more than one month，EEG showed burst inhibition，medium-high amplitude irregular slow wave mixed with multifocal sharp wave，and spike wave and low flat amplitude alternately occurred periodically in each stage of waking and sleeping

圖4 癲癇患兒起病年齡分布圖Figure 4 Age distribution of onset in children with epilepsy

表1 不同病因在不同年齡階段的發病情況Table 1 The incidence of different causes in differentage stages

2．2臨床表現1 194例癲癇患兒中未歸為癲癇綜合征688例(57.6%)，其發作類型分布：全面性發作305例(44.3%)，局灶性發作361例(52.5%)，起始不明發作22例(3.2%)。可歸為癲癇綜合征者506例，占42.4%(表1)，其發作類型分布：全面性發作224例(44.3%)，局灶性發作282例(55.7%)。患兒行頭顱磁共振(MRI)檢查1 080例，異常414例，MRI檢測陽性率38.3%，行頭顱CT檢查114例，異常35例，CT檢測陽性率30.7%。全部患兒行長程腦電圖檢查，847例異常，占71.0%。見表2～4。

表2 506例癲癇綜合征類型分布Table 2 Type distribution of 506 cases of epileptic syndrome

表3 腦損傷病因與癲癇相關性的單因素分析Table 3 Univariate analysis of the relationship betweenetiology of brain injury and epilepsy

表4 腦損傷病因與癲癇相關性的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between etiology of brain injury and epilepsy

3 討論

癲癇是兒科的常見病、多發病，癲癇發病率與年齡關系國內外報道不一[10]，國內有報道兒童發病率較成年人高，其中又以1歲內發病率最高，隨年齡增長發病率逐漸降低，15歲以后發病率趨于平穩且逐漸減少[11]。本研究表明29 d～1歲起病的患兒數量最多，占56.0%，后隨年齡增長患兒數量逐漸減少，發病率亦逐漸減低。本組患兒男女之比1.21∶1，與多數國內外資料報道的癲癇患者男女比例(0.96～1.25∶1)基本一致[12-13]。

不同的分娩方式是否對小兒神經發育產生影響目前尚無統一定論。有學者提出[14]，經產道分娩可能會增加新生兒腦出血的發生率，其可能是產道分娩時胎兒顱內壓升高導致出血，可能還會引起顱腦短暫性的缺氧缺血，進而損傷腦神經。也有學者提出[15]，自然分娩時規律宮縮及產道擠壓可促進胎兒呼吸道內羊水排出，刺激呼吸中樞，減少窒息的發生，減少神經系統后遺癥的可能性。本研究顯示入組癲癇患兒自然分娩多于剖宮產，比例為1.22∶1，至于采取哪種分娩方式可能減輕腦損傷的發生，進而減少神經系統后遺癥，仍需要進一步的研究。

新生兒HIE是圍生期窒息導致的急性缺氧缺血性腦損傷，主要機制是缺氧影響線粒體功能，導致能量衰竭，進而導致細胞內一系列生化代謝過程紊亂，引起細胞水腫及組織缺血，最終可導致腦組織壞死[16-18]，且能量代謝障礙可導致細胞內 Ca2+濃度增加，激活多種蛋白水解酶和磷脂酶，進而引起細胞內氧自由基增多，造成腦組織損傷，因此氧自由基的產生和線粒體功能障礙相互促進，共同引起腦組織損傷[19-21]。HIE可引起癲癇等后遺癥已是國內外學者的共識[22-23]，但鮮有報道進一步研究其相關性。本研究探討的新生兒腦損傷病因中新生兒HIE是癲癇的獨立危險因素，且患兒較多，可能與其損傷恢復較慢、治療周期偏長，導致預后不佳有關[24]。因此，做好圍生期保健、早期診斷及早期干預尤為重要，可有效降低癲癇的發病率。

本研究表明早產也是癲癇的獨立危險因素，可能由于在早產兒腦血管發育不成熟的基礎上出生前后及出生時內外環境變化出現局部腦組織的缺血或出血、炎癥及細胞因子增多、腦組織缺血-再灌注損傷等，引起腦細胞損傷，最終導致早產兒出現神經系統后遺癥[25]。先天性腦發育不良作為新生兒腦損傷的常見病因之一，本研究中與癲癇的發生有關，但不是癲癇的獨立危險因素，其導致癲癇等神經系統后遺癥的機制可能與谷氨酸受體(NMDA)亞單位異常導致的腦細胞電生理異常有關，但具體機制仍需進一步研究闡明[26]。

新生兒低血糖是新生兒期常見的一種代謝紊亂性疾病[27]，本研究表明新生兒低血糖是癲癇的獨立危險因素。輕度的持續時間較短暫的低血糖和易糾正的低血糖幾乎不會造成腦損傷，但嚴重的或持續性低血糖可導致新生兒腦組織中葡萄糖濃度下降，由于腦組織耗氧量大，因此當發生低血糖時腦組織最先受累而引起腦損傷，甚至引起癲癇等神經系統后遺癥[28-30]。因此早期識別新生兒低血糖，及時監測、干預和治療，防止出現嚴重的或持續性低血糖，臨床可有效降低癲癇的發病率。

中樞性神經系統感染是由細菌、病毒、寄生蟲、螺旋體以及真菌等多種病原體引起，病原體可對患者的中樞神經系統造成損害，引起腦結構發生變化，從而導致患者腦功能障礙，可增加癲癇風險[31]。而自身免疫性腦炎泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，其中抗NMDAR受體腦炎被認為是兒童中最常見的自身免疫性腦炎[32-33]。本研究表明中樞神經系統感染和自身免疫性腦炎均與與癲癇有關，因此提醒臨床醫師加強對這兩種疾病的認識，早期識別、早期診斷、早期治療，避免誤診，減少不良預后的發生。

癲癇的發生與HIE、早產、先天性腦發育不良、新生兒低血糖、中樞神經系統感、AE均有關，且HIE、早產、新生兒低血糖是癲癇發生的獨立危險因素。因此，臨床醫師應提高對兒童腦損傷病因與其發生癲癇關系的認識，早期發現、早期干預治療，從而最大限度減少癲癇的發病率。由于癲癇病因復雜，加之本次研究樣本量有限，腦損傷病因與癲癇的關系仍未完全闡明，因此，在將來的研究中還需進一步擴大樣本量，進一步深入探討腦損傷病因與其發生癲癇的關系，為臨床診斷及治療腦損傷、降低癲癇的發病率提供更加可靠的理論依據。