不同劑量阿托伐他汀對非體外循環冠脈旁路移植術后患者認知功能的影響

張憲芬 韓婉青 張殿寶 曹勸省 陶歡歡 王永生

河南科技大學第一附屬醫院，河南 洛陽 471003

冠心病是威脅人類健康的常見病，冠脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)是其有效治療方法之一，但CABG術后存在認知功能損害和衰退風險[1]。術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是CABG后常見并發癥，表現為認知能力減退、焦慮、注意力下降、記憶受損、語言理解和社會融合能力減退，嚴重影響患者術后生活質量[2-3]。目前POCD發生的確切機制尚不清楚，心臟手術較非心臟手術患者發生率更高[4]，其中CABG后POCD發生率更高，術后7 d發生率為37.6%，術后3個月發生率為20.8%[5]。研究認為OPCAB后認知功能下降與心肌細胞缺血再灌注損傷及由于術后IL-6和CRP濃度升高引起的全身炎癥反應導致的神經中樞損傷有關[6-7]。OVCHINNIKOV等[8]研究證實CABG后炎癥介質水平升高與POCD發生相關。他汀類藥物(簡稱他汀)除調脂外[9]，還有改善血管內皮、抗動脈粥樣硬化、改善心肌缺血、抗心絞痛等多種效應[10]。DERELI等[11]還證實CABG術前應用阿托伐他汀可降低炎癥因子，并有效抑制全身炎癥反應綜合征(SIRS)。STELLA等[12]發現急性冠脈綜合征患者應用阿托伐他汀后CRP水平快速下降，他汀具有早期快速抗炎作用。FEINKOHL等[13]對17項隨機對照試驗進行Meta分析發現，術前應用他汀可使POCD風險降低19%。2015年TRUBNIKOVA等[14]證實術前應用瑞舒伐他汀可減少CABG后早期POCD的發生。2016年中國CABG后二級預防專家共識推薦CABG后他汀治療的起始劑量為阿托伐他汀20 mg/d或等效其他他汀[15]。2016年ESC/EAS指南推薦ACS患者應早期啟動高強度他汀治療(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d)[16]。研究表明強化他汀較常規劑量能更好地改善CABG后中長期治療效果[17]。然而，2012年美國食品藥物管理局(FDA)發布他汀可能會暫時導致認知能力下降的警告。目前他汀與認知功能之間的關系，他汀與OPCAB后POCD風險之間是否存在劑量-反應關系均需進一步研究。假設OPCAB后POCD與全身炎癥反應相關，他汀為冠心病患者常規用藥，且目前研究已證實他汀具有抗炎作用。因而本研究通過前瞻性隨機對照試驗，觀察不同劑量阿托伐他汀對OPCAB后患者認知功能及POCD發生率的影響，為臨床決策提供依據。

1 對象與方法

1．1一般資料選取2018-01—2019-12入住河南科技大學第一附屬醫院擬行OPCAB患者120例為研究對象，按隨機數字表法分為2組：強化他汀組和常規他汀組。入選標準：(1)術前冠脈造影確診冠心病且有OPCAB指征；(2)非急性心肌梗死擇期行單純OPCAB者。排除標準：(1)拒絕簽署試驗入組知情同意書；(2)患神經系統或精神疾病，存在認知功能障礙、嚴重視覺或聽覺障礙，正在使用鎮靜藥或抗抑郁藥等；(3)合并重度頸動脈狹窄或有癥狀的輕中度頸動脈狹窄；(4)存在肝、腎及其他重要臟器功能障礙；(5)已知他汀過敏或出現嚴重不良反應者；(6)合并室壁瘤或術前左室射血分數<40%；(7)術后使用主動脈內球囊反搏泵(IABP)或體外膜肺氧合(ECMO)者；(8)試驗過程中出現肌酸激酶≥上限值10倍，谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶≥上限值3倍或圍術期心肌梗死等。本研究經醫院倫理委員會批準。

2例患者拒絕入組，3例有既往陳舊性腦梗死史，1例術中轉體外循環CABG，2例術后應用IABP泵，1例出現圍術期心肌梗死，2例出現肝病(谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶≥上限值3倍)，3例出現肌病(肌酸激酶≥上限值10倍)，1例依從性差，未能堅持服藥，以上患者退出本研究，最終入組105例患者，強化他汀組55例，常規他汀組50例。2組患者術中血流動力學平穩，性別、年齡、體重指數、受教育年限、基礎疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙、頸動脈狹窄、術前左室射血分數、手術時間、橋血管數、術中舒芬太尼用量、氣管導管保留時間、ICU停留時間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般情況比較Table 1 Comparison of general condition between the two groups

1．2治療方法2組患者術前30 min肌內注射地西泮10 mg，戊乙奎醚1 mg，入手術室氣管插管、機械通氣，靜脈全身麻醉，經胸骨正中切口，游離左乳內動脈、大隱靜脈備用，心臟表面固定器固定冠脈周圍區域，縱行切開目標血管，與移植血管端側吻合，主動脈根部側壁阻斷、打孔，端側吻合2～4根血管橋。術畢入心外ICU。2組患者均由同一主刀團隊管理。

1．3試驗方法術前1周至術后21 d，強化他汀組給予阿托伐他汀40 mg，常規他汀組予20 mg，每晚1次口服。

1．4檢測指標基本情況：記錄2組患者年齡、性別、體重指數、文化程度、術前左室射血分數、手術時間、橋血管數、氣管導管保留時間、ICU停留時間。(2)血脂測定：分別于入院次日及術后第1、7、21天清晨空腹抽取靜脈血3 mL送檢驗科檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(3)不良反應：肌酸激酶≥上限值10倍，谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶≥上限值3倍。

1．5神經心理學評估根據2018中國癡呆與認知障礙診治指南推薦的測試項目[18]，參照江濤[19]的研究，本試驗選擇五類量表：累加測試、數字廣度測試、循跡連線測試、數字符號測試及畫鐘測試。累加測試反映計算力與記憶力；循跡連線測試反映持續性注意力；數字廣度測試反映即時語言表達能力；畫鐘測試反映空間構造能力，操作及執行能力；數字符號測試反映患者對數字與符號之間的信息整合能力，檢測其精神運動速度。由接受訓練的醫師分別于術前1 d及術后第7、21天完成認知功能評估，為避免練習效應，從患者家屬中選取50名年齡及受教育背景與研究對象相當，簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分≥24分的志愿者，按相同時間間隔進行3次認知功能測試，記錄各項測試的基礎值并計算前、后練習效應，計算研究對象各項測試的可信改變指數(RCI)，RCI=(術后成績-術前成績-練習效應值)÷基礎值的標準差。RCI>1.65為該項測試成績明顯下降，五類量表中2項及以上測試RCI>1.65即認定該患者發生POCD。RCI具有較高的特異性及敏感性[20]，因此本研究通過計算五類量表的RCI來診斷POCD。

2 結果

2．12組患者認知功能測試成績比較與常規他汀組比較，強化他汀組術后第7、21 天累加測試、循跡連線測試及術后第21天數字廣度測試差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．22組患者POCD發生率比較術后第7天強化他汀組17例患者存在POCD，常規他汀組27例，POCD發生率分別為30.91%和54.00%，差異有統計學意義(P=0.017)；術后21 d強化他汀組2例患者存在POCD，常規他汀組9例，POCD發生率分別為3.64%和18.00%，差異有統計學意義(P=0.016)。

2．32組患者血脂情況比較2組患者術前及術后第1天、術后第7天TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統計學意義，但術后第21天強化他汀組患者TG、TC及LDL-C水平均較常規他汀組低，其中TG(P=0.027)、TC(P=0.001)比較差異有統計學意義。見表3。

表2 2組患者不同時間認知功能測試成績比較Table 2 Comparison of cognitive function test results between two groups at different

表3 2組患者術前及術后第1、7、21天血脂情況比較Table 3 Comparison of blood lipid before operation，1，7 and 21 days after operation between the two

2．4不良反應強化他汀組2例患者出現肌病，1例肝病。常規他汀組1例出現肌病，1例肝病。2組患者均無橫紋肌溶解癥。經卡方檢驗，2組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。退出患者暫停他汀，5例患者肝功能、肌病均好轉。

3 討論

POCD是CABG后嚴重并發癥[21]，YUAN等[22]通過檢索2000—2018年28篇包含3 373例患者的文獻得出CABG術后6周POCD和術后6個月POCD發生率分別為34%和27.6%。POCD危險因素可能包括高齡，既往腦、心臟和血管疾病，酗酒、低教育水平、術中和術后并發癥[23]。OPCAB后POCD可能是手術創傷和應激通過全身或腦部炎癥反應導致中樞神經系統改變所致[8，24]。手術可觸發腦肥大細胞脫顆粒、小膠質細胞活化、炎癥因子釋放，導致神經元損傷，激活的腦肥大細胞可誘導神經元凋亡[25]。研究[26]證實SIRS評分是CABG患者POCD的獨立危險因素。DJAIANI等[27]發現炎癥反應是導致患者心臟術后POCD的主要原因之一。OPCAB后POCD可能是炎癥反應致腦血管內皮功能障礙，改變海馬功能，對學習、記憶和其他認知領域產生不利影響[28]。研究表明神經性炎癥在POCD的發生發展中起關鍵作用[25]，與神經內分泌反應相關的自主神經抑制及手術和麻醉產生的細胞因子可能在POCD中發揮著重要作用[24]。研究發現術后患者血漿炎癥介質(IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α和C反應蛋白)升高與認知功能障礙有關，能夠預測認知功能下降[29]。而OPCAB后腦脊液中炎癥因子水平升高，考慮與術中側夾主動脈、搬動心臟致血流動力學波動，微栓子脫落，組織損傷引起全身炎癥反應有關[30]。阿托伐他汀具有多效性，CHELLO等[31]發現阿托伐他汀能降低CABG后全身炎癥反應，減少中性粒細胞激活、改善內皮功能和減少促炎細胞因子釋放。術前應用他汀可減輕OPCAB后患者記憶損傷[14]。他汀作為冠心病患者常規用藥，已有研究證實其具有抗炎作用，阿托伐他汀可否降低OPCAB后POCD的發生率，不同劑量阿托伐他汀對術后認知功能影響是否不同？目前國內外尚無相關研究，亦未見相關報道。因此，本研究根據冠脈旁路移植術前后阿托伐他汀用量不同分為強化他汀組和常規他汀組，比較2組患者術后認知功能情況。

認知篩選是認知評價過程的第一步，有助于識別早期認知功能障礙患者[32-33]。MMSE是廣泛使用的篩選試驗[34]。然而，與心血管相關的POCD涉及彌漫性腦損傷，影響患者記憶、視空間、語言表達、注意力、計算力及執行能力，MMSE敏感度低[23]，用于圍術期認知功能評估作用有限。1995年發布的《關于心臟手術后神經行為預后評估的共識聲明》推薦使用一組量表來評估POCD[35]。因而本研究選取累加測試、數字廣度測試、循跡連線測試、數字符號測試及畫鐘測試來評估OPCAB術后認知功能。本研究表明40 mg/d阿托伐他汀較20 mg/d更有利于OPCAB患者計算力與記憶力、持續性注意力及語言表達能力的保護，更有利于改善OPCAB患者短期認知功能，降低POCD發生率。

他汀具有調脂、改善內皮功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抑制炎癥反應、穩定動脈粥樣硬化斑塊等特性，發揮早期和持久的心血管保護作用[16]。FEINKOHL等[13]薈萃分析發現盡管高膽固醇血癥本身可能與POCD風險無關，但他汀類藥物服用者發生POCD的風險更低。本研究術后第21天2組患者TG、TC及LDL-C水平均較常規他汀組低，其中TG、TC差異有統計學意義，考慮阿托伐他汀降低POCD發生率的機制可能包括調脂和抗炎作用。2組患者不良反應差異無統計學意義，說明短期強化他汀治療是安全的。因此，40 mg/d阿托伐他汀較20 mg/d更能明顯改善OPCAB患者術后認知功能，減少術后7 d、21 d POCD發生率，且不增加不良反應發生率，強化他汀治療安全有效。