匹多莫德聯合咪喹莫特治療復發性尖銳濕疣的療效觀察

吳志強 張畢明 周平華

（1 湖南省長沙市第四醫院皮膚科 長沙410006；2 湖南省長沙市第四醫院檢驗科 長沙410006）

尖銳濕疣（Condyloma Acuminatum,CA）是最常見的性傳播疾病之一。該病傳染性強，容易復發，需長時間反復治療，嚴重影響患者的日常生活。近年研究發現，CA 復發率增高原因與患者免疫功能低下有關。單獨外用咪喹莫特或去除疣體后局部外用咪喹莫特是減少CA 復發的較好選擇。而匹多莫德是一種新型的化學合成免疫調節劑，可有效預防CA 術后復發，且安全性高，使用方便。本研究探討匹多莫德聯合咪喹莫特預防CA 復發的療效以及對患者外周血T 淋巴細胞亞群的影響。現報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2018 年10 月～2019 年6 月在我院皮膚性病科門診就診的150 例CA 患者為研究對象，按患者就診順序分為A 組和B 組，每組75例。A 組男52 例，女23 例；年齡18～65 歲，平均年齡28.6 歲；病程4 周～6 個月，平均病程1.5 個月。B 組男50 例，女25 例；年齡19～65 歲，平均年齡29.1 歲；病程4 周～7 個月，平均病程1.6 個月。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 根據典型臨床表現及病理改變，以聚合酶鏈反應（PCR）法檢測HPV-DNA 陽性而確診，符合中華醫學會皮膚性病學分會性病學組和中國醫師協會皮膚科分會性病亞專業委員會聯合制定的《尖銳濕疣診療指南（2014）》的診斷標準[1]；有1次以上復發史；年齡18～65 歲，性別不限；能堅持按照規定完成療程和隨訪。

1.3 排除標準 入組前4 周內用過免疫調節劑，入組前2 周內局部或系統用過抗病毒藥物；免疫功能低下，或長期使用糖皮質激素、免疫抑制劑；合并梅毒、艾滋病以及生殖器皰疹等其他性傳播疾病；有糖尿病、自身免疫性疾病及嚴重心肝腎功能損害；妊娠、哺乳期；對咪喹莫特和匹多莫德過敏。

1.4 治療方法 兩組患者均先應用GX-Ⅲ型多功能電離子手術治療機（廣西科學院應用物理研究所）對皮損進行電灼祛除，燒灼疣體達真皮淺層，治療范圍包括疣體周圍至少2 mm 以上的組織，一次性清除所有疣體。治療結束后給予莫匹羅星軟膏外用，7～10 d 創面愈合后，A 組以5%咪喹莫特乳膏（國藥準字H20030128）外用，晚上入睡前涂抹于患處并輕輕地按摩2 min 左右，次日使用中性的香皂進行清洗，每周3 次，持續治療12 周；B 組在A 組的基礎上給予匹多莫德分散片（國藥準字H20060718）口服，每次0.8 g，每日1 次，持續治療8 周。治療后兩組均隨訪6 個月。

1.5 觀察指標 （1）療效。痊愈：疣體完全消失，隨訪6 個月內并未出現新的疣體，且醋酸白實驗為陰性；復發：并未出現再次接觸的歷史，但隨訪6 個月內出現新的疣體，醋酸白試驗為陽性[1]。（2）外周血T細胞亞群。抽取患者外周靜脈血5 ml，并置于肝素抗凝管中，6 h 內 測 定T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

1.6 統計學方法 采用SPSS19.0 軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組完成治療情況 治療A 組脫落2 例，2 例對療效不滿意要求加用光動力治療而退出，治療B組脫落3 例，2 例不能堅持復診而主動退出，1 例對療效不滿意而退出。兩組共完成145 例。

2.2 兩組治療結果比較 隨訪6 個月，A 組痊愈56例，治療后1、2、3、4、6 個月分別有6 例、6 例、3 例、1例、1 例復發，復發率23.9%。B 組痊愈65 例，治療后1、2、3、4、6 個月分別有3 例、2 例、1 例、1 例、0 例復發，復發率10.1%。隨訪結束時B 組復發率低于A組，差異有統計學意義，χ2=8.59，P＜0.05。

2.3 兩組外周血T 淋巴細胞亞群比較 治療前，兩組外周血T 淋巴細胞亞群比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但B 組CD4+、CD4+/CD8+高于A組，CD8+低于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組外周血T 淋巴細胞亞群比較（%，±s）

表1 兩組外周血T 淋巴細胞亞群比較（%，±s）

組別 n 治療前CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療后CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+A 組B 組73 72 tP 60.42±7.91 60.45±7.88 0.37＞0.05 32.35±5.15 32.42±5.17 0.25＞0.05 30.46±2.84 30.42±2.91 0.18＞0.05 1.06±0.39 1.07±0.41 0.62＞0.05 60.51±7.69 61.01±6.72 0.07＞0.05 33.52±6.18 43.19±4.79 4.25＜0.05 29.37±2.81 22.32±2.12 3.54＜0.05 1.14±0.31 1.93±0.28 8.17＜0.05

3 討論

CA 治療方法頗多，傳統的藥物治療包括三氯乙酸、氟尿嘧啶和鬼臼毒素等，物理治療主要有CO2激光、高頻電灼、冷凍、微波和手術切除。目前尚無有效的抗HPV 藥物，只能采用物理方法清除疣體，但是疣體復發率較高，一般在治療后的3～6 個月復發[2～3]，復發率為30%～70%，難以根治，導致患者長期具有傳染性。目前研究表明，外周血中T 淋巴細胞亞群的數量和CD4+/CD8+比值是否正常是衡量機體細胞免疫狀態是否平衡的重要指標。局部細胞免疫功能的抑制是形成HPV 持續感染和復發的主要原因之一。HPV 感染后可通過抑制固有免疫中的樹突狀細胞活性，T 細胞亞群的數量或功能異常，干擾Toll 樣受體、干擾素（IFN）和白介素（IL）等免疫細胞因子的表達，進而直接發揮免疫抑制作用[4～5]。因此去除疣體后的免疫調節治療是預防CA 復發的主要方法。

咪喹莫特屬于咪唑喹啉類化合物，是一種新型的免疫調節劑。局部使用后，可與細胞表面的Toll樣受體而發揮作用，可以誘導單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、角質形成細胞產生IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-12 等多種細胞因子，刺激機體免疫系統產生針對感染HPV 細胞的Th1 型免疫反應，最終清除局部HPV 感染，達到治療目的。匹多莫德是人工合成的高純度二肽，作為免疫促進劑，能同時促進非特異性和特異性反應。其作用機制主要包括：（1）促進巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化作用；（2）激活NK 細胞；（3）促進有絲分裂原所致淋巴細胞增殖，恢復或升高CD4+/CD8+比值；（4）提高IL-2 和IFN 水平，從而促進細胞免疫等[6]。匹多莫德本身并不具有抗菌或抗病毒能力，但可通過提高機體免疫力，增加抗菌和抗病毒治療的療效，預防感染性疾病的復發。

本研究結果顯示，B 組復發率低于A 組，說明高頻電灼術后局部外用5%咪喹莫特乳膏以及口服匹多莫德分散片能有效降低CA 的復發。研究還發現，復發間隔多發生在治療后的1～2 個月。因此有研究指出，CA 在清除后3 個月無明顯新生疣的產生則可認為無復發，即為治愈，如果在3 個月內有明顯新疣產生則判定為復發[7]。CA 患者外周血中T 淋巴細胞及其亞群存在一定程度的紊亂或失衡。本研究中，單用咪喹莫特治療的A 組治療前后CD4+、CD4+/CD8+比值雖有變化，但差異均無統計學意義，說明局部外用咪喹莫特并不能提高機體系統免疫能力，而是通過增強局部的免疫功能，產生針對HPV感染的免疫活化反應。而加用匹多莫德治療的B 組治療后CD4+、CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+明顯降低，表明匹多莫德可從系統途徑提高CA 患者的免疫功能，恢復外周血T 淋巴細胞亞群的免疫失衡狀態。綜上所述，匹多莫德聯合咪喹莫特應用于高頻電灼術后復發性CA 的治療，分別從系統和局部的途徑上調CA 患者細胞免疫功能，調節T 淋巴細胞亞群的失常，可有效降低復發率，值得臨床推廣。