雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效及對(duì)遠(yuǎn)期生存時(shí)間的影響

趙楠

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院結(jié)直腸乳腺疝外科 河南洛陽471000）

結(jié)直腸癌是最多見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，由于腸道血供豐富，初診患者經(jīng)規(guī)范化治療后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍較高。對(duì)復(fù)發(fā)性晚期結(jié)直腸癌患者，保守治療是延長(zhǎng)其生存時(shí)間的最主要方法，但不同化療方案的療效及毒副作用均存在差異，選擇何種治療方案在臨床中爭(zhēng)議較大[1]。FOLFIRI 化療已在晚期結(jié)直腸癌中應(yīng)用較多，使用伊立替康與亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶（5-FU）進(jìn)行配伍，可獲得一定療效。但由于5-FU 毒副作用發(fā)生率較高，制約了該方案的臨床應(yīng)用。雷替曲塞是一種胸苷酸合成酶抑制劑，目前已在晚期胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中獲得成功應(yīng)用，故有學(xué)者推薦將其用于晚期結(jié)直腸癌治療[2]。本研究回顧性分析晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料，探討雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療的近期及遠(yuǎn)期療效，以期為化療方案選擇提供借鑒。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2015 年9 月～2018 年1 月收治的晚期結(jié)直腸癌患者119 例的臨床資料，按照化療方案不同分為對(duì)照組57 例接受FOLFIRI 化療，研究組62 例接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康化療。對(duì)照組男30 例，女27 例；年齡43～76歲，平均（58.36±12.59）歲；病種分布：結(jié)腸癌32 例，直腸癌25 例；病程6 個(gè)月～7 年，平均（3.72±0.85）年。研究組男34 例，女28 例；年齡41～75 歲，平均（58.78±11.49）歲；病種分布：結(jié)腸癌35 例，直腸癌27 例；病程5 個(gè)月～8 年，平均（3.81±0.92）年。兩組患者性別、年齡、病種、病程分布等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腸鏡組織病理檢查確診原發(fā)性結(jié)直腸癌，腫瘤分期為晚期；既往治療后復(fù)發(fā)病例；停止化療≥30 d，且既往無雷替曲塞治療史；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月；患者肝腎功能及血常規(guī)等檢測(cè)結(jié)果符合化療條件；不伴有嚴(yán)重精神疾病，可進(jìn)行基礎(chǔ)溝通并配合治療；患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)惡性腫瘤性疾病；合并基礎(chǔ)性自身免疫性疾病；合并全身感染性疾病；合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。

1.3 病例脫落標(biāo)準(zhǔn) 治療過程中出現(xiàn)可危及生命的嚴(yán)重毒副作用，導(dǎo)致治療被迫中斷；未經(jīng)主管醫(yī)師允許、主動(dòng)中斷治療；治療期間死亡病例；拒絕治療后隨訪。

1.4 治療方案 對(duì)照組接受FOLFIRI 化療，伊立替康（國(guó)藥準(zhǔn)字H20068128）170 mg/m2，靜脈滴注（90 min 內(nèi)滴注完畢），第1 天；亞葉酸鈣（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080718）0.1 g、靜脈滴注，第1 天～第5 天；5-氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593）500 mg/m2，靜脈滴注，第1 天～第5 天。3 周為1 個(gè)療程，持續(xù)治療2周后評(píng)估療效。研究組接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療，雷替曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325）3 mg/m2，靜脈滴注（15 min 內(nèi)滴注完畢），第1 天；伊立替康170 mg/m2，靜脈滴注（90 min 內(nèi)滴注完畢），第1 天。以3周為一個(gè)療程，持續(xù)治療2 周后評(píng)估療效。

1.5 近期療效評(píng)估 參照實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[3]評(píng)估晚期結(jié)直腸癌患者的近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）四類。客觀緩解率（ORR）＝CR 率+PR 率；疾病控制率（DCR）＝CR 率+PR 率+SD 率。

1.6 觀察指標(biāo) （1）兩組臨床療效比較。（2）兩組治療前后結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物、免疫細(xì)胞分布例比較。治療前后采集兩組患者空腹外周血標(biāo)本2 份（每份約5.0 ml），抗凝處理后取1 份分離血清并采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定其中糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原242（CA242）等結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的含量；取另1 份直接經(jīng)流式細(xì)胞儀（賽默飛世爾科技公司生產(chǎn)，型號(hào)AttuneNxT）測(cè)定CD4+T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷（CIK）細(xì)胞、Treg 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的分布比例。（3）兩組藥物毒副作用比較。治療期間，記錄常見藥物毒副作用發(fā)生情況，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷。（4）兩組遠(yuǎn)期生存情況比較。化療完成后進(jìn)行為期2 年的隨訪，記錄兩組患者1 年、2 年生存率以及平均生存時(shí)間。2 年內(nèi)死亡病例以死亡時(shí)間點(diǎn)作為隨訪終點(diǎn)，其余以治療結(jié)束當(dāng)日至其后2 年作為隨訪終點(diǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料（ORR、DCR、藥物毒副作用發(fā)生情況、生存率）以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（腫瘤標(biāo)志物、免疫細(xì)胞比例、平均生存時(shí)間）以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料（近期療效），采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 研究組患者治療后ORR、DCR 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物含量比較 治療前兩組血清結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125、CA242 含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組血清CA19-9、CA125、CA242 含量均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物含量比較（±s）

表2 兩組治療前后結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物含量比較（±s）

CA242（IU/ml）治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n CA19-9（kU/L）治療前 治療后CA125（kU/ml）治療前 治療后57 62 t P 195.37±26.59 193.49±24.63 0.400 0.345 104.74±15.38 65.93±8.41 17.263 0.000 94.12±11.83 95.02±12.46 0.403 0.344 58.46±7.34 30.77±5.29 23.747 0.000 45.37±6.19 44.95±6.23 0.369 0.357 30.88±4.21 21.45±3.59 13.180 0.000

2.3 兩組治療前后免疫細(xì)胞分布比較 治療前兩組外周血中免疫細(xì)胞CD4+、NK、CIK、Treg 分布比較（P＞0.05）。治療后兩組外周血中CD4+、NK、CIK細(xì)胞比例高于治療前，Treg 細(xì)胞比例低于治療前，且研究組外周血中CD4+、NK、CIK 細(xì)胞比例高于對(duì)照組，Treg 細(xì)胞比例低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫細(xì)胞分布比較（%，±s）

表3 兩組治療前后免疫細(xì)胞分布比較（%，±s）

Treg治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n CD4+治療前 治療后NK治療前 治療后CIK治療前 治療后57 62 t P 35.38±4.91 35.47±4.85 0.101 0.460 40.17±5.43 43.85±5.69 3.602 0.000 12.17±1.65 12.25±1.87 0.247 0.403 12.95±1.79 13.77±2.04 2.322 0.011 7.49±0.91 7.52±0.96 0.172 0.431 8.07±0.95 8.95±0.98 4.966 0.000 6.10±0.68 6.13±0.65 0.246 0.403 5.62±0.62 5.07±0.54 5.171 0.000

2.4 兩組藥物毒副作用比較 治療期間，研究組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷等毒副作用發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組藥物毒副作用比較[例（%）]

2.5 兩組遠(yuǎn)期生存情況比較 隨訪期內(nèi)，研究組1年生存率、2 年生存率均高于對(duì)照組，研究組平均生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組遠(yuǎn)期生存情況比較（±s）

表5 兩組遠(yuǎn)期生存情況比較（±s）

組別 n 存活率[例（%）]1 年 2 年平均生存時(shí)間（月）對(duì)照組研究組χ2/t P 57 62 8（14.03）19（30.64）4.671 0.031 2（3.50）9（14.51）4.289 0.038 10.34±1.85 12.59±2.43 5.646 0.000

3 討論

晚期結(jié)直腸癌的化療方案選擇恰當(dāng)與否將直接決定其近期腫瘤縮小情況以及遠(yuǎn)期生存率。FOLFIRI 化療方案在不同研究中均證實(shí)有效，方案中伊立替康屬于半合成水溶性喜樹堿類衍生物，通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA 形成復(fù)合物、引起DNA單鏈斷裂，最終阻止DNA 復(fù)制及抑制RNA 合成[4]；5-FU 是結(jié)直腸癌治療的基本藥物，與亞葉酸鈣聯(lián)用后可增加自身抗腫瘤作用，但大劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用后毒副作用明顯，可削弱預(yù)期療效甚至導(dǎo)致患者治療中斷[5]。鑒于FOLFIRI 化療方案存在的局限性，因此，臨床需尋求高效安全的治療方法。雷替曲塞是抗代謝類葉酸類似物，通過特異性抑制胸苷酸合成酶（TS）、阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽合成過程、阻礙DNA 合成而發(fā)揮抗癌作用，其與伊立替康配伍組成的新型化療方案目前備受關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，研究組接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康化療，治療2 個(gè)周期后ORR、DCR 水平顯著高于應(yīng)用FOLFIRI 化療的對(duì)照組患者，表明雷替曲塞聯(lián)合伊立替康化療在提升晚期結(jié)直腸癌患者治療有效性方面的積極作用。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是臨床篩查惡性腫瘤存在與否的最常規(guī)及簡(jiǎn)便手段，也是惡性腫瘤治療后療效評(píng)估的輔助方式之一。CA19-9、CA125、CA242 均是與結(jié)直腸癌關(guān)系較為密切的標(biāo)志物，其中CA19-9 用于消化系統(tǒng)腫瘤篩查的敏感性及特異性均較高，CA125、CA242 屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，與CA19-9 聯(lián)用可提高其篩查價(jià)值。研究結(jié)果還顯示，治療后兩組血清中CA19-9、CA125、CA242 的含量均呈下降趨勢(shì)，且研究組下降更為顯著，說明兩種治療方法均可緩解晚期結(jié)直腸癌患者病情，而雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療的抗腫瘤作用更為顯著，這也與上文中該方案應(yīng)用后ORR、DCR水平更高這一結(jié)論吻合。分析原因可能與雷替曲塞可被轉(zhuǎn)化為聚谷氨酸鹽形式貯存于癌細(xì)胞中，發(fā)揮強(qiáng)效、直接的抗TS 作用相關(guān)[6]。

免疫功能紊亂在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中均有重要意義，國(guó)內(nèi)外研究[7～9]均證實(shí)晚期結(jié)直腸癌患者存在天然免疫功能屏障以及特異性免疫應(yīng)答功能的雙重障礙，導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤免疫功能削弱并出現(xiàn)免疫逃逸，這也是癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的免疫學(xué)機(jī)制。CD4+T 淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫發(fā)揮抗腫瘤作用的主體，惡性腫瘤持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致分布比例下降、功能受抑制，機(jī)體細(xì)胞免疫功能受抑制。NK 是天然免疫屏障的主要組成部分，可不經(jīng)抗原遞呈途徑而直接殺傷異常細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤免疫的重要組成部分[9]。CIK 細(xì)胞又被稱為NK 細(xì)胞樣T 淋巴細(xì)胞，兼具T淋巴細(xì)胞的抗瘤活性以及NK 細(xì)胞的非MHC 限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)，孔娟等[10]的研究指出CIK 細(xì)胞可有效增強(qiáng)機(jī)體的結(jié)直腸癌細(xì)胞殺滅作用。Treg 細(xì)胞是重要的T 淋巴細(xì)胞亞型之一，其分布比例增加是導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫耐受的最重要原因之一。本研究?jī)山M患者治療后外周血中CD4+、NK、CIK 細(xì)胞比例均較治療前增加，而Treg 細(xì)胞比例較治療前下降，且這一變化趨勢(shì)在研究組患者中更為顯著，說明雷替曲塞聯(lián)合伊立替康較FOLFIRI 化療在調(diào)節(jié)患者免疫功能、增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫方面的作用更為顯著，這可能也是該化療方案整體療效更優(yōu)的重要免疫學(xué)原因。

FOLFIRI 化療方案中5-FU 是引起患者藥物毒副作用高發(fā)的主要原因，具體包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷、重要組織臟器功能異常等。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療期間中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、肝腎功能損傷等發(fā)生率均較對(duì)照組低，說明雷替曲塞治療具有相對(duì)較好的安全性。對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2 年的長(zhǎng)時(shí)間隨訪，發(fā)現(xiàn)研究組1 年及2 年生存率較高，平均生存時(shí)間較長(zhǎng)，從遠(yuǎn)期療效層面證實(shí)了雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療方案的優(yōu)越性。但本研究納入病例數(shù)相對(duì)較少，可能對(duì)該數(shù)據(jù)結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康用于晚期結(jié)直腸癌患者，相較于傳統(tǒng)FOLFIRI 化療方案，在近期療效及用藥安全性方面均更具優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可優(yōu)化遠(yuǎn)期治療效果，是一種更為理想的治療配伍方案。但本研究病例收集時(shí)間相對(duì)較短、入組病例樣本量不大，可能對(duì)最終數(shù)據(jù)產(chǎn)生一定偏倚，有待后續(xù)大樣本研究進(jìn)一步展開明確上述結(jié)論。