人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式及危險(xiǎn)因素

歐開(kāi)萍，羅揚(yáng)，張育榮，呂劍虹，張金濤，桑蝶

1北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100122

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

乳腺癌為高度異質(zhì)性的疾病，臨床發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類(lèi)型和病理分期相同的患者，在臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)性和預(yù)后方面卻存在很大的差異[1]。Perou等[2]在2000年最早報(bào)道了乳腺癌的分子分型，對(duì)指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后起到了重要的作用。大約20%的乳腺癌有人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者病情進(jìn)展快，容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，是獨(dú)立的預(yù)后不良因素[3]。雖然以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的1年輔助靶向治療可顯著降低HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但仍有16%～19%的患者5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中，70%左右的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)[4]。分析影響HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素可以在HER2陽(yáng)性的基礎(chǔ)上進(jìn)一步確定一些患者，這些患者在曲妥珠單抗輔助治療下仍出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，可能會(huì)受益于新的抗HER2治療策略，并且探討早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式對(duì)于指導(dǎo)醫(yī)師選擇合適的復(fù)查模式和復(fù)查間隔也具有非常重要的臨床意義。本研究回顧性分析139例曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的臨床資料，探討HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的模式和影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年11月至2017年1月北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的早期乳腺癌術(shù)后患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌；②具有完整的臨床資料；③HER2陽(yáng)性；④原發(fā)病灶已接受改良根治術(shù)，保乳術(shù)患者需接受放療；⑤完成1年的曲妥珠單抗輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②隨訪時(shí)間少于3年；③合并第二原發(fā)腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入139例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，年齡24～65歲，中位年齡48歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分均為0分或1分（表1）。

1.2 資料收集

收集符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的一般情況（包括年齡、月經(jīng)狀況、ECOG評(píng)分）、腫瘤情況[包括腫瘤原發(fā)灶的大小，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67表達(dá)情況]、治療情況（包括手術(shù)方式、術(shù)后輔助治療情況）、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況（包括是否發(fā)生、發(fā)生時(shí)間和發(fā)生部位）。

所有患者的病理均經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科醫(yī)師診斷。ER陽(yáng)性定義為≥1%；PR陽(yáng)性定義為≥1%；HER2陽(yáng)性定義為經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè)，超過(guò)10%的細(xì)胞出現(xiàn)完整細(xì)胞膜強(qiáng)著色（3+）和（或）原位雜交檢測(cè)到HER2基因擴(kuò)增（單拷貝HER2基因＞6或HER2/CEP17比值≥2.0）。

1.3 研究終點(diǎn)及隨訪

本研究的終點(diǎn)事件為早期復(fù)發(fā)，定義為術(shù)后3年內(nèi)出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)（包括局部區(qū)域性復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及對(duì)側(cè)乳腺癌）。

無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）定義為自手術(shù)日期起至第一次出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或因其他原因死亡的時(shí)間。

表1 139例HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者的臨床特征

末次隨訪日期為2020年1月31日，所有患者的中位隨訪時(shí)間為64個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HER2陽(yáng)性乳腺癌預(yù)后的影響因素

根據(jù)文獻(xiàn)[5-7]選擇7個(gè)預(yù)后影響因素，包括年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、ER表達(dá)、PR表達(dá)、Ki-67表達(dá)，進(jìn)行單因素分析；將單因素分析中P值＜0.1的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，年齡≤35歲、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和PR表達(dá)＜20%是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（表2）

2.2 早期復(fù)發(fā)模式

所有患者中位隨訪時(shí)間為64個(gè)月，共有33例患者發(fā)生術(shù)后早期復(fù)發(fā)，3年無(wú)病生存率為76.3%。早期復(fù)發(fā)包括5例局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（1例同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例胸壁復(fù)發(fā)），28例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（12例遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，10例肺轉(zhuǎn)移，10例骨轉(zhuǎn)移，8例肝轉(zhuǎn)移，其中9例患者同時(shí)存在多部位轉(zhuǎn)移）（表3）。激素受體陰性患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈雙峰曲線，兩次高峰分別出現(xiàn)在術(shù)后1年和2年半左右，而激素受體陽(yáng)性患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈單峰曲線，峰值出現(xiàn)在術(shù)后2年左右（圖1）。

表2 139例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析

表3 33例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位

圖1 不同分子分型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間分布

3 討論

乳腺癌可以在其發(fā)展過(guò)程中的任意時(shí)間發(fā)生轉(zhuǎn)移，但是乳腺癌在原發(fā)灶切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并非無(wú)序、隨機(jī)或恒定地出現(xiàn)，而是存在一定的規(guī)律。劉玲玲等[8]報(bào)道，乳腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線呈雙峰分布，首次高峰出現(xiàn)在術(shù)后第2年，第二次高峰出現(xiàn)在術(shù)后第5年，前者峰值略高于后者，乳腺癌的分子分型不僅決定了乳腺癌的治療策略，同時(shí)也決定了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、模式和預(yù)后，HER2陽(yáng)性和三陰性患者的首次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，并且峰值提前至術(shù)后的第1年。Demicheli等[9]于1996年提出了腫瘤休眠細(xì)胞假說(shuō)用以解釋早期復(fù)發(fā)機(jī)制，即在乳腺癌臨床前期，體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細(xì)胞處于不同的生物學(xué)狀態(tài)，包括休眠轉(zhuǎn)移和復(fù)蘇轉(zhuǎn)移，但大部分的腫瘤細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，手術(shù)切除原發(fā)乳腺腫瘤病灶將通過(guò)改變循環(huán)中促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡加速休眠轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。臨床上，越短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)的腫瘤，惡性程度越高，越容易出現(xiàn)耐藥，治療難度也就更大。對(duì)這一類(lèi)患者需要強(qiáng)化輔助治療已經(jīng)成為共識(shí)，并且可以受益于新的治療策略預(yù)防全身復(fù)發(fā)，因此，研究早期復(fù)發(fā)的模式在一定程度上有助于降低和延遲早期復(fù)發(fā)高峰。既往的報(bào)道多集中于分析不同分子分型乳腺癌間復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的差異，罕有針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的報(bào)道，本研究擬初步探究HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者的早期復(fù)發(fā)模式。

本研究中，激素受體陰性患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈雙峰曲線，而激素受體陽(yáng)性患者的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈單峰曲線，激素受體陰性患者的兩次高峰分別出現(xiàn)在術(shù)后1年和2年半左右，而激素受體陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)峰值出現(xiàn)在術(shù)后2年左右。較劉玲玲等[8]報(bào)道的12個(gè)月有延遲，原因?yàn)楸窘M患者均接受了1年的曲妥珠單抗輔助治療，輔助靶向治療不僅可以降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還可以延遲復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間。文獻(xiàn)報(bào)道，HER2陽(yáng)性乳腺癌更多見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以肺、肝轉(zhuǎn)移更多見(jiàn)[10]。本研究的結(jié)果與文獻(xiàn)相仿，33例早期轉(zhuǎn)移患者中首發(fā)轉(zhuǎn)移以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)（42.9%），其次為肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移（35.7%），28.6%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道，曲妥珠單抗治療后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有所提高[11]，而本組的首發(fā)轉(zhuǎn)移部位無(wú)腦轉(zhuǎn)移，可能原因?yàn)槟X部磁共振成像（MRI）檢查尚不是常規(guī)的復(fù)查項(xiàng)目，多數(shù)診斷腦轉(zhuǎn)移的患者是因?yàn)槌霈F(xiàn)頭部癥狀后接受腦MRI檢查后發(fā)現(xiàn)，本組中有3例患者分別在首次轉(zhuǎn)移后的第7、10、40個(gè)月因出現(xiàn)頭部癥狀進(jìn)行檢查后診斷腦轉(zhuǎn)移，所以在本研究HER2陽(yáng)性患者發(fā)生初發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者可能存在漏診，在以后的臨床工作中，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，推薦進(jìn)行腦MRI檢查。

多項(xiàng)研究證實(shí)年齡是影響乳腺癌患者預(yù)后的因素，F(xiàn)ujita等[5]研究表明年齡＜40歲及新輔助化療后仍殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2013年St.Gallen早期乳腺癌國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)[12]鑒于PR陰性與PR介于1%～19%的乳腺癌臨床特征沒(méi)有明顯差別，將20%作為PR表達(dá)高低的界限值。與上述研究結(jié)果相仿，本研究中，單因素分析、多因素分析均提示年齡≤35歲、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和PR表達(dá)＜20%的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者更容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。因此，對(duì)這部分患者應(yīng)重視術(shù)后3年內(nèi)的隨訪，淋巴結(jié)和肝、肺等內(nèi)臟是復(fù)查的重點(diǎn)。更為重要的是，這部分高危患者獲益于強(qiáng)化輔助靶向治療，研究結(jié)果表明，對(duì)于高危的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，加入帕妥珠單抗或來(lái)那替尼可以進(jìn)一步降低患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

HER2陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式有其特殊性，尤其是研究其早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式有助于制定個(gè)體化隨訪模式和強(qiáng)化輔助治療策略。建議對(duì)于HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者，尤其是年齡≤35歲和組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的高危患者，重視肝、骨、肺和局部淋巴結(jié)的檢查，并建議在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聯(lián)合帕妥珠單抗強(qiáng)化治療。