新型冠狀病毒導致腦血管疾病相關機制探討

顧聰，吳雪純，曹勇軍，劉春風，張霞

2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）已成為人類社會迄今為止面臨的最大挑戰之一[1]。該疾病是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）（即新型冠狀病毒）所引起，SARS-CoV-2與嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）及中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）病毒同屬β屬B亞群[2]。SARS-CoV-2與SARSCoV能通過相同的受體即血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）感染目標細胞[3-4]，但SARS-CoV-2的刺突糖蛋白與ACE2的結合親和力比SARS-CoV高10～20倍，這導致SARS-CoV-2更容易在人與人之間傳播[5]。

COVID-19患者臨床表現以呼吸系統癥狀為主，如發熱、干咳、呼吸急促、咽痛、疲乏及周身疼痛等[6]。嚴重者還會出現持續的胸悶胸痛、呼吸困難、譫妄和面唇發紫[7]。此外，近期的一些研究發現COVID-19患者還會出現一些神經系統癥狀，如頭痛、意識混亂、感覺異常和卒中等[8-9]。還有研究報道COVID-19患者會出現腦組織水腫、神經元退化及累及中樞神經系統的病毒性腦炎等[10-11]。這些結果提示COVID-19可能對腦血管系統造成影響，因此本文對COVID-19患者腦血管病的表現和可能機制進行綜述，以期更好地指導臨床診療。

1 新型冠狀病毒感染與腦血管病

現有證據表明COVID-19感染和卒中之間存在密切的關系，但還需更多的證據來明確卒中與COVID-19之間的因果關系。既往有研究發現呼吸系統相關感染可能是急性腦血管病的一個危險因素[12-13]。流感病毒會通過引發炎癥瀑布加重腦缺血損傷，同時增加溶栓相關腦出血的發生風險[14]。MERS-CoV也可能會引發缺血性卒中、癱瘓和意識障礙等表現[15]。目前有研究提示卒中也可能是COVID-19感染的并發癥[16]。

SARS-CoV-2的遺傳物質與SARS-CoV有79.5%的同源性[17]，與MERS-CoV有50%的相似性[18]。部分COVID-19患者會表現為頭痛、頭暈、乏力、行走不穩等癥狀甚至發生出血性和缺血性卒中，而沒有典型的COVID-19癥狀。一項回顧性觀察研究發現221例SARS-CoV-2感染患者中5%表現為急性缺血性卒中，0.5%出現腦靜脈竇血栓，0.5%為腦出血[19]。Mao等[20]報道來自武漢協和醫院3個治療中心的214例COVID-19患者中6例（2.8%）發生卒中，其中5例（2.3%）為缺血性卒中，1例（0.5%）為腦出血。Yaghi等[21]總結了紐約州2020年3-4月3556例COVID-19感染住院患者的數據發現，32例患者發生了缺血性卒中，發生率為0.9%，遠低于中國的數據。作者認為原因尚不清楚，可能和納入人群樣本的差異有關。還有些研究囊括了出血性卒中和靜脈竇血栓患者，這也可能會帶來COVID-19人群缺血性卒中發生率的差異。另外，氣管插管和鎮靜的COVID-19患者，其缺血性卒中癥狀可能會被掩蓋，從而導致缺血性卒中發生率被低估[21]。而另一項來自紐約市兩家教學醫院的回顧性隊列研究則發現因COVID-19肺炎于急診科就診或住院治療的1916例成人患者中約1.6%發生了缺血性卒中[22]。Shahjouei等[23]納入11個城市65個地區17 799例COVID-19住院患者發現156例患者發生卒中，其中有123例缺血性卒中，27例腦出血/蛛網膜下腔出血和6例腦靜脈竇血栓，最終報道卒中發生率為0.5%，高衛生費用國家的卒中發生率為0.7%[23]。但到目前為止，對COVID-19肺炎相關卒中的研究均為觀察性和回顧性，還沒有對發生新冠肺炎后卒中風險進行評估的研究[24-25]。

重癥COVID-19及合并腦血管病危險因素如高血壓、糖尿病和既往卒中史的患者更容易發生卒中。一項武漢的回顧性病例研究報道重癥COVID-19患者較非重癥患者更易發生卒中[5.7%（4例缺血性卒中+1例腦出血）vs0.8%（1例缺血性卒中）][20]。機械通氣和存在缺血性心臟病是卒中的兩大預測因素[23]。并且既往有卒中病史的患者發生重癥COVID-19肺炎的風險和病死率均高于無卒中病史者，這也給臨床提供了一個重要信息，即在此次新冠肺炎危機中，需要采取預防措施來保護和減少既往卒中患者COVID-19的傳播[26]。

盡管一些證據表明SARS-CoV-2感染患者腦血管病發生率增高，但在世界卒中組織調查中，包括智利、哥倫比亞、伊朗、希臘、英國、比利時和意大利在內的多個國家均顯示急性卒中的人數明顯減少[27]。與此同時新澤西州的卒中中心也報道疫情期間新發卒中診斷人數平均下降38%[28]。作者認為可能是由于輕癥卒中患者尋求醫療幫助減少，患者擔心疫情期間去醫院會增加感染新冠病毒的風險[27]。

2 新型冠狀病毒相關卒中的臨床特點

有研究表明發生卒中的COVID-19患者年齡更大，更易發展為重癥COVID-19，有更多的心血管危險因素，CRP和D-二聚體濃度更高[29]。一項比較COVID-19重癥和非重癥患者合并癥發生率的薈萃研究發現，重癥患者高血壓、心腦血管疾病和糖尿病的發病率分別約為非重癥患者的2倍、3倍和2倍[20]。另一項包含1558例患者的薈萃研究顯示，高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺病、心腦血管疾病均為重癥COVID-19的危險因素[30]。Gaurav等[31]指出既往有卒中病史的患者，發生重癥COVID-19的風險增加了約2.5倍，但死亡率并未增高。合并COVID-19和卒中的患者住院期間死亡率明顯高于同期和歷史卒中住院患者[21]。通常合并腦血管病的COVID-19患者高血壓患病率高，糖尿病患者感染COVID-19后卒中的風險也會增高。肥胖本身也是得COVID-19的一個危險因素[32-33]。而高血壓、糖尿病和肥胖是COVID-19患者罹患心腦血管疾病的主要危險因素。

COVID-19從出現感染癥狀到發生卒中平均時間為10 d。中國人群波動在1～29 d[19]，而美國人群在5～16.5 d[21]。一項英國的系列病例報道則指出大部分COVID-19相關的缺血性卒中發病延遲，但在COVID-19的早期和晚期均可能發生[34]。性別分布則似乎以男性為主，紐約州的研究指出71.9%的卒中人群為男性[21]，而中國的數據則顯示男性占54.5%[19]。納入五大洲11個城市17 799例患者的Meta分析表明156例卒中患者中109例為男性，比例為69.9%[23]。

同樣，研究者也探討了CO V I D-19 相關缺血性卒中的病因分型。美國學者發現COVID-19相關缺血性卒中患者中隱源性卒中的比例明顯增高，和同期卒中患者相比為65.6%vs30.4%，和歷史同期卒中患者相比則為65.6%vs25.0%[21]。武漢的數據則顯示10例缺血性卒中患者中5例為大動脈粥樣硬化型，2例為小血管閉塞，3例為心源性栓塞[19]。有Meta分析根據卒中患者腦部MRI影像特點發現7.5%為腔隙性梗死，72.5%的患者則與栓塞或動脈粥樣硬化相關，還有20.0%為分水嶺型或無法分類型[23]。綜上似乎COVID-19相關缺血性卒中病因以大動脈粥樣硬化和栓塞為主。

英國學者報道了連續6例合并缺血性卒中和COVID-19的患者，均為大血管閉塞型，年齡分布在53～83歲，作者認為伴隨COVID-19感染的急性缺血性卒中有其獨特的臨床特點，而帶來診斷和治療的不同[34]。新澤西州一家醫院的調查發現COVID-19期間的卒中患者皮層癥狀更多，表現為大血管病變卒中的患者比例為疫情前的2倍[28]。伊朗的Sharifi-Razavi等[35]也報道了3例分別為88歲、85歲和55歲的COVID-19合并缺血性卒中患者，也均為大動脈病變型卒中。部分缺血性卒中患者還會合并靜脈血栓形成，甚至在抗凝期間也會出現新發腦梗死。在年輕COVID-19患者中，大血管病變卒中似乎更是其表現特征。紐約州西奈山衛生系統報道了5例＜50歲的COVID-19患者出現了大血管病變缺血性卒中。其中1例既往體健的33歲青年女性因咳嗽、頭痛、寒戰一周，進行性言語不清、左肢乏力麻木28 h入院，入院時NIHSS評分為19分，CT及CTA顯示為右側大腦中動脈部分梗死，右側頸內動脈起始處血栓形成，造成部分堵塞。起始抗血小板治療之后換為抗凝治療，10 d后復查CTA血栓完全溶解，心電圖及頭頸部影像學評估未發現血栓來源。該衛生系統在3月23日-4月7日2周左右就出現了5例＜50歲的新發大血管病變缺血性卒中，而在過去12個月中，每2周平均只出現0.73例＜50歲的大血管病變型卒中[9]。但Ashrafi等[36]則報道了6例＜55歲的年輕患者，其NIHSS評分為10.16±7.13（5～24）分，只有一例通過經顱彩色雙功能超聲檢查（transcranial color-coded duplex ultrasonography，TCCS）發現左側大腦中動脈閉塞，其余患者則沒發現明確大血管閉塞表現，作者分析和紐約州西奈山衛生系統報道的患者相比，該研究的患者為非重癥COVID-19患者，因此不能排除該結果與腦血管病變的嚴重程度相關。也有研究者認為紐約州西奈山衛生系統報道的5例大血管病變的缺血性卒中患者，沒有提供95%CI，而且只在16 d的時間段選擇患者，使結果的科學性嚴謹性大打折扣。同時5例患者中3例合并既往卒中史、高脂血癥、高血壓等危險因素，也沒進行完整的卒中病因篩查，因此卒中和COVID-19之間的關系還不能完全肯定，需要進一步探索[37]。

3 新型冠狀病毒相關腦血管病病理及可能機制

SARS-CoV通過細胞上的ACE2受體感染目標細胞。SARS-CoV-2能夠通過ACE2受體進入所有表達ACE2受體的細胞中，而無法進入不表達ACE2受體的細胞，這表明ACE2可能同樣是SARS-CoV-2的細胞受體[38-39]。ACE2信號通路可以降低血壓。有研究認為，感染SARSCoV-2會降低ACE2的表達，破壞ACE2的功能，從而使患者的血壓升高增加卒中的風險[40]。

COVID-19患者通常存在凝血功能障礙、高凝或凝血酶原時間延長，從而導致血栓事件的發生[41]。德國漢堡Dominic團隊對死于COVID-19的12例患者進行尸檢，發現12例患者中有7例（58%）存在深靜脈血栓形成[42]。一項取栓研究也觀察到缺血性卒中患者血栓負荷明顯重于疫情前患者。在6例接受取栓治療的COVID-19患者中，4例（67%）存在串聯閉塞或多發動脈閉塞，而疫情前同期這類患者的比例只有15%[43]。研究提示COVID-19患者，尤其是重癥患者存在多種抗凝、促凝因子表達紊亂。絕大多數COVID-19患者合并D-二聚體水平升高，并且D-二聚體水平升高與重癥COVID-19及機械通氣、死亡等復合終點事件發生相關[26]。超過70%的患者也合并纖維蛋白原水平的升高。抗凝因子如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶表達降低，多種促凝因子如Ⅷ因子等被激活。尤其值得注意的是部分患者會出現抗磷脂抗體的表達，研究提示似乎抗磷脂抗體的表達和缺血性卒中的發生相關[44]。多種抗磷脂抗體的中度及高度表達有助于篩查發生腦梗死的高危COVID-19患者[45]。

血管內皮細胞的炎癥反應也會損傷血管結構，從而造成缺血性或出血性卒中的發生。研究證實多種炎性疾病會增加卒中的風險，通常通過系統性炎癥、血栓形成或血管炎促成[46-47]。而SARS-CoV-1死亡患者的尸檢結果提示患者腦部存在血管炎和小靜脈炎癥[48]。對于輕中癥COVID-19患者，還存在其他的發病機制，如病毒直接感染引發的腦血管炎癥，持續的炎癥誘發動脈粥樣硬化斑塊的不穩定，以及一過性的高血栓形成傾向[49]。

目前的證據顯示COVID-19患者并發腦出血的概率較低，且有可能存在繼發于嚴重腦水腫的假性蛛網膜下腔出血，因此必要時可以通過腰椎穿刺來明確患者是真性出血還是假性出血[50-51]。荷蘭的Aurelie團隊[52]報道了3例顱腦腫瘤合并COVID-19的患者，出于病情需要3例患者均于2020年4月接受了腦組織活檢，3例患者術后均出現了彌漫性腦實質內出血，然而同期28例神經腫瘤非COVID-19患者均順利完成了活檢手術，這似乎表明活躍的COVID-19狀態與較高的腦出血風險有關。推測是因為COVID-19患者出現凝血功能障礙，凝血酶原時間延長，從而增加了腦出血的風險[40，53]。同時SARS-CoV-2通過結合和下調ACE2從而降低血管緊張素Ⅱ轉化為其他血管緊張素（Ⅰ，Ⅲ～Ⅶ）。高血管緊張素Ⅱ水平會使血管收縮，增加外周血管阻力，從而引起腦內血管的破裂[54]。另外，在亞洲人群中，ACE基因多態性也與顱內出血風險增高有關[55]。

SARS-CoV-2作為新發現的病毒，目前仍缺乏對其全面的病理生理學機制研究，尤其對心腦血管疾病的影響還未完全了解，還有待進一步的臨床和基礎研究探討二者的聯系和機制。希望通過本文增強臨床一線工作者對腦血管病患者的關注，并為其并發癥、用藥、診治提供參考和依據。

【點睛】COVID-19患者腦血管病發病機制以栓塞和大動脈粥樣硬化為主，病毒與血管緊張素轉化酶2受體的相互作用、炎癥反應和凝血紊亂等在COVID-19相關卒中發病中可能發揮作用。