高同型半胱氨酸對合并非瓣膜性心房顫動的急性腦梗死患者近期預后的影響

陳黔妹，劉芳，盛燦，吳大鵬，劉佳琪

腦血管病為人類致死和致殘的主要疾病，我國目前腦血管病發病率及死亡率仍呈上升趨勢[1]。心源性腦栓塞特別是心房顫動合并卒中為缺血性卒中的主要類型之一[2]。與其他類型卒中相比，心源性腦栓塞病情更重，預后更差[3]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高與多種血管危險因素相關，不僅是導致心腦血管事件的獨立危險因素[4-5]，也可影響卒中患者的長期預后[6]。心房顫動是心源性卒中的主要原因，有研究顯示，Hcy升高使心房顫動合并卒中風險升高[7]，但Hcy是否會影響心房顫動合并卒中患者的預后，尚不得而知。本文旨在探討Hcy與心房顫動合并急性腦梗死患者近期預后的關系，為腦梗死的防治和預后評估提供幫助。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續納入2016年1月1日-2017年12月31日在清華大學第一附屬醫院神經內科住院治療的合并非瓣膜性心房顫動的急性腦梗死患者。

納入標準：①年齡≥18周歲；②急性腦梗死的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》相關診斷標準[8]，并經頭顱CT或MRI證實；③非瓣膜性心房顫動的診斷標準：無器質性心臟瓣膜病變，體表心電圖檢查表現為無明顯P波，代之以f波，頻率350～600次／分，RR間期絕對不規則，QRS波形態正常，心臟聽診第一心音強弱不等、心律絕對不齊、脈率小于心率，對于高度懷疑心源性卒中而常規心電圖未發現心房顫動的患者進行72 h動態心電監護；④所有患者均在發病48 h內住院，未進行靜脈溶栓、動脈溶栓或取栓治療；⑤入院48 h內檢測Hcy水平。

排除標準：①合并其他顱內重大疾患，如腫瘤、癡呆、嚴重抑郁、缺血缺氧性腦病或神經變性?。虎诨加衅渌绊懷哉Z功能或肢體運動功能疾患；③風濕性心臟病或瓣膜性心房顫動病史；④懷疑半胱氨酸尿癥者（血Hcy水平＞100 μmol/L）；⑤伴隨甲狀腺疾患者；⑥服用免疫抑制劑、抗腫瘤藥物或抗驚厥等藥物，可能影響Hcy水平者；⑦嚴重腎功能損害者（入院時腎小球濾過率＜30 mL/min）；⑧資料不全無法進行統計分析者。本研究方案經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集并記錄入組患者的一般臨床資料：①患者的年齡，性別，吸煙（定義為每日吸煙10支以上，連續或累計超過1年）及飲酒（定義為每次飲酒折合為酒精60 g以上，每周至少2次）史，高血壓、高脂血癥、冠心病、糖尿病、周圍血管病、卒中病史，心功能不全（指患者既往有明確病史或此次住院經心內科會診明確診斷心功能不全者）等；②入院時NIHSS評分；③相關生化指標，如Hcy、血糖、血脂等。所有實驗室指標均為患者入院當天或第2天空腹采集靜脈血液檢測。

以90 d隨訪時mRS評分≤2分為預后良好，mRS＞2分為預后不良。分別進行單因素分析及Logistic回歸分析，探討合并非瓣膜性心房顫動的急性腦梗死患者預后的獨立影響因素。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件包進行數據處理，兩組比較時，計數資料使用頻數（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料若符合正態分布，以表示，采用獨立樣本t檢驗，若非正態分布以中位數（四分位間距）表示，采用非參數Mann-WhitneyU檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。多因素分析時，以90 d時的預后為因變量，以單因素分析中有統計學差異的指標為協變量，以向前步進法（似然比）進行二元Logistic回歸分析，并計算OR值及95%CI。在回歸模型中，分類資料的賦值如下：良好預后=0，不良預后=1；無卒中史=0，有卒中史=1；無糖尿病=0，有糖尿病=1；不存在心功能不全=0，存在心功能不全=1；Hcy按四分位數值，從低到高等級，分別編碼為1、2、3、4。

2 結果

2.1 基線資料比較 共納入患者112例，其中男性46例（41.1%），年齡45～92歲，平均76.23±9.02歲。良好預后組53例（47.3%），男性25例，女性28例；年齡58～92歲，平均73.55±9.64歲；不良預后組59例（52.7%），男性21例，女性38例；年齡45～92歲，平均78.71±7.72歲。不良預后組年齡、入院時收縮壓、血糖、神經烯醇化酶水平、Hcy水平及入院NIHSS評分高于良好預后組，心功能不全、糖尿病及卒中/TIA病史的比例高于良好預后組，差異具有統計學意義，其余兩組患者差異無統計學意義（表1）。

2.2 不良預后的多因素Logistic回歸分析 將預后為因變量，單因素分析中對預后存在統計學差異的指標（年齡、入院時收縮壓、血糖、神經烯醇化酶水平、Hcy水平、入院NIHSS評分、心功能不全、糖尿病及卒中/TIA病史）為自變量進行Logistic回歸分析，結果發現入院NIHSS評分高、高血糖、高Hcy是不良預后的獨立影響因素（表2）。

3 討論

急性腦梗死為卒中的最主要類型，占全部卒中的60%～80%，且具有較高死亡率和致殘率[1，8]。急性腦梗死的預后影響因素有梗死面積、神經功能損害程度、年齡及血糖等[1-2，8]。而在腦梗死各亞型中，心源性卒中病情更重，預后更差，而心房顫動為心源性卒中的主要原因。本研究選取非瓣膜性心房顫動合并腦梗死患者為研究對象，結果發現入院時NIHSS評分越高、血糖越高，患者出現預后不良的可能越大，與既往研究基本一致。NIHSS評分越高，則患者神經功能受損更明顯，病情也更重，急性合并癥如感染、應激性潰瘍、營養不良及電解質紊亂的可能就越大，預后也就越差[8]。約40%的患者存在卒中后高血糖，可能與應激相關，高血糖對患者預后不利，我國相關指南建議把卒中后血糖控制在7.7～10.0 mmol/L[8]。

除了高血糖及病情嚴重程度，本研究還發現，高Hcy也可能是急性腦梗死不良預后的獨立危險因素。高Hcy是腦梗死的重要危險因素，但Hcy升高的腦梗死患者，是否病情更重，預后更差，目前還未有一致結果[9-10]。有研究表明，Hcy升高為急性腦梗死病情進展的危險因素，且腦梗死各亞型之間，Hcy水平存在差異[11]。既往有關Hcy與腦梗死患者預后的多數研究中，研究對象既包含心源性腦栓塞，也包含大動脈粥樣硬化及小動脈病變的患者，而不同病因的構成比在各研究中各不相同[8-10]，這可能是不同研究結果不一致的原因之一。本研究僅納入非瓣膜性心房顫動合并急性腦梗死的患者，以保證研究對象的同質性。研究結果顯示，不良預后組患者Hcy水平較高，多因素Logistic回歸分析進一步顯示，高Hcy為患者不良預后的獨立影響因素。

Hcy可能通過多種途徑影響患者預后。首先，高Hcy患者發病前腦功能及基礎健康狀態可能更差。Hcy是心腦血管疾病的危險因素[12-13]，高Hcy患者在卒中前就可能處于一種慢性動脈粥樣硬化及缺血狀態。Jeon等[14]的研究顯示，高Hcy的腦梗死患者，顱內外動脈粥樣硬化的程度、腦白質疏松的程度更重。在本研究患者中，預后差的患者合并卒中/TIA病史、心功能不全、糖尿病病史的比例更高，這也說明其心腦血管系統整體健康水平可能更差。高Hcy患者合并骨質疏松、神經變性病[15]、抑郁及認知功能受損的風險也明顯升高[16-17]。這些因素都有可能從不同方面影響患者康復及預后。

其次，高Hcy可影響凝血及纖溶系統，促進血小板聚集，使機體處于高凝狀態，更有利于血栓的形成和發展[18]。Yao等[19]的研究發現，高Hcy的心房顫動患者左心耳附壁血栓檢出率增高。Poli等[20]研究發現，部分心房顫動患者即使進行了標準的抗凝治療，仍可出現栓塞事件，可能與高Hcy有關，高Hcy的心房顫動患者腦栓塞事件增高4倍。高Hcy患者在康復過程可能合并更多腦栓塞事件從而影響患者預后。

再次，高Hcy可對神經細胞及血管產生直接毒性作用。腦梗死后血腦屏障破壞，進入腦內的Hcy升高，Hcy可模擬興奮性氨基酸的作用，導致鈣內流及自由基產生，從而產生神經毒性[21]。細胞及動物實驗發現，Hcy可通過氧化應激、影響多個基因表達等機制而導致類神經細胞損傷，并影響缺血后修復[22-23]。Hcy在自身氧化過程中可產生大量自由基及過氧化物，導致氧化應激，造成炎性反應及細胞損傷。Hcy增高可以導致血管內皮細胞損傷，抑制NO合成和釋放，影響血管收縮舒張[24]。高Hcy還可導致血管平滑肌細胞增殖，使血管平滑肌細胞內C反應蛋白合成增加[25]。本組患者中，不良預后組患者糖尿病、心功能不全及卒中/TIA病史的比例也更高，在多元回歸分析中，在校正了年齡、血糖、心功能不全、卒中病史等混雜因素后，仍顯示Hcy為不良預后的獨立影響因素。

心房顫動發病率、Hcy水平均隨著年齡的增加而增高[26]。心房顫動引起的卒中占所有卒中的15%～20%，隨年齡增加而明顯增加，在＞65歲的卒中患者中占1/3[27]。進一步闡明高Hcy血癥、心房顫動與卒中的關系密切，對卒中的防治及預后判斷都有重要意義。

本研究的不足之處：①研究樣本數偏少；②研究對象多為老年人，合并癥多、用藥復雜，混雜因素較多。研究結果還需樣本量更大、設計更好的試驗進一步驗證。

綜上所述，入院NIHSS評分高、高血糖、高Hcy是非瓣膜性心房顫動合并腦梗死患者不良預后的獨立影響因素?；颊呷朐汉蟊O測患者血糖、Hcy水平，及時評估患者神經功能情況，積極地治療并控制相應的指標，或可改善非瓣膜性心房顫動合并腦梗死患者的臨床預后。

【點睛】本研究發現高同型半胱氨酸血癥是非瓣膜性心房顫動的急性腦梗死患者短期結局不良的獨立影響因素，為腦梗死的防治和評估預后提供一定的依據。