新型冠狀病毒感染的中樞神經系統并發癥

康志明，聶創，吳祥波，梅斌

2019年12月，一種原因不明的急性呼吸道疾病迅速席卷全球，給全球經濟及醫療行業帶來巨大損失。中國學者率先在這些患者的標本中分離出導致該病的病原體—— 一種新的冠狀病毒，之后其被命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），其所致疾病被命名為2 0 1 9 冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）[1-3]。COVID-19以發熱、干咳、呼吸困難等呼吸系統癥狀為主[4]，但其引起的消化、心血管、神經等系統受累的表現也日益受到重視并被廣泛報道。越來越多的證據表明，SARS-CoV-2感染可以引起神經系統癥狀和并發癥。本文將結合現有文獻，對SARS-CoV-2相關的中樞神經系統（central nervous system，CNS）并發癥進行闡述并探討可能的致病機制，為臨床醫師提供參考依據。

1 新型冠狀病毒概述

冠狀病毒（coronavirus，CoVs）是一類高度多樣化、有包膜的單鏈RNA病毒，可導致多種疾病但嚴重程度各不相同[5]。既往已發現6種冠狀病毒，其中HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1引起的呼吸系統癥狀較輕[5-6]，而嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）則會引起較為嚴重的感染[7-8]。新發現的SARS-CoV-2隸屬于β屬冠狀病毒，與SARS-CoV有79.5%的序列一致[2]。

冠狀病毒通過其包膜上的同源三聚體的刺突糖蛋白（簡稱S蛋白）與靶細胞的細胞受體結合，完成病毒的復制與感染等一系列過程[9]。S蛋白包含S1和S2兩個亞基，其中S1含有受體結構域，負責與受體結合，S2則負責與細胞膜融合[10-11]。有研究表明SARS-CoV-2與SARS-CoV使用相同的血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體進入細胞，且SARS-CoV-2與ACE2的親和力可比SARS-CoV高10～20倍，這表明SARSCoV-2的傳染性比SARS-CoV更強[2，12]。

SARS和MERS被定義為人畜共患病，可通過中間宿主傳播，有研究表明蛇和穿山甲可能是SARS-CoV-2的中間宿主，但人與人之間的傳播被認為是主要的傳播方式[13]。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，COVID-19主要通過呼吸道飛沫及密切接觸傳播，在相對密閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠中亦存在氣溶膠傳播的可能，并且應注意通過糞便、尿液造成的氣溶膠或接觸傳播[14]。

2 新冠病毒入侵中樞神經系統的機制

既往研究表明，SARS-CoV具有神經侵襲性和嗜神經性，而大腦膠質細胞及神經元細胞中亦有ACE2受體的表達，這提示神經系統對其高度易感[15-16]，而COVID-19患者出現的頭痛、頭暈、嗅覺味覺障礙等神經系統癥狀[17]，也讓人高度懷疑SARS-CoV-2侵犯神經系統的可能。盡管目前尚無研究SARS-CoV-2侵犯CNS的動物實驗，但根據其與SARS-CoV的相似性，以及COVID-19患者的臨床特征，推斷可能有以下幾種入侵途徑。

首先，SARS-CoV-2可感染嗅上皮并通過嗅細胞的中樞突穿過篩狀板達到嗅球，從而進入中樞神經系統。Netland等[15]在轉基因小鼠中證明SARS-CoV可通過嗅球進入大腦，且能跨神經元擴散至遠端連接的神經元，從而造成神經元的廣泛感染；病毒進入CNS后會引起炎癥細胞的浸潤以及IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子上調，產生“細胞因子炎癥風暴”，進一步加重腦組織損傷[18]。SARS-CoV-2與SARSCoV具有高度相似性，可能具有類似的潛能，而近期研究發現COVID-19患者早期會出現嗅覺、味覺障礙等癥狀[17]，似乎也印證了這一推測。其次，SARS-CoV-2感染會引起免疫系統過度激活，產生大量炎癥因子，損害血腦屏障導致其通透性增加，病毒則通過內皮細胞間的間隙進入CNS。Chen等[19]發現，與中度COVID-19患者相比，嚴重感染患者體內的CRP、鐵蛋白、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥標志物明顯升高；此外，也有研究發現，COVID-19患者的MRI檢查可見其顱內病灶周圍有強化，提示血腦屏障的通透性增加[20]。再者，由于血管上皮細胞表面也有ACE2受體，SARS-CoV-2可以通過感染毛細血管的上皮細胞而跨越血腦屏障進入CNS。最后，SARS-CoV-2可以入侵周圍神經末梢，再通過突觸連接逆軸突運輸進入CNS[21]。

目前已有在腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中檢測出SARS-CoV-2遺傳物質的報道[22]，進一步證實了該病毒可以感染CNS；而對于死亡病例的腦組織病理變化以及能否從中分離出SARS-CoV-2活病毒仍是一個值得關注的話題，也期待后續的研究報道。

3 2019冠狀病毒病中樞神經系統并發癥

COVID-19相關的CNS并發癥包括腦炎、急性脊髓炎（acute myelitis，AM）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、腦病、腦血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）、癲癇、中樞神經系統脫髓鞘疾病等。

3.1 腦炎 Moriguchi等[23]報道了首例SARSCoV-2感染相關的病毒性腦炎的病例，雖然患者的鼻咽拭子核酸陰性，但研究者對患者的CSF進行基因測序，獲得了SARS-CoV-2的基因序列。隨后，來自日本、美國、伊朗等多個國家和地區的研究者相繼報道了相關病例，截至2020年6月20日，已報道的COVID-19相關的腦炎有17例[23-33]，其中有10例為腦膜腦炎[29-33]。在這些病例中，僅有2例在CSF中檢測到了SARSCoV-2的RNA[23-33]，有2例CSF正常[26-27]，大部分患者的CSF檢查顯示白細胞增多，以淋巴細胞為主，蛋白升高，炎癥因子、自身免疫性抗體增多[28-32]，這提示腦炎的發生以炎癥機制或自身免疫機制為主，病毒直接感染機制較少；也有研究指出，CSF中之所以未能檢測到SARSCoV-2可能是由于病毒載量太少[28]。

與其他病毒性腦炎相似，患者早期主要表現為SARS-CoV-2感染的一般癥狀，隨后癥狀加重并出現意識改變、癇性發作、神經功能缺損、高顱壓、腦膜刺激征及精神癥狀等表現；腦電圖檢查可以發現雙側對稱彌漫的慢波[28-29，32]，可出現癇性發作時的局灶性尖波、棘波[32]；顱腦MRI檢查可發現病灶主要位于顳葉、丘腦、海馬、腦干等部位[23-24，26-27，31]，也有部分病例MRI檢查完全正常[28，32]。因此，當COVID-19患者出現中樞神經系統癥狀時，應考慮到感染相關性腦炎的可能，并完善腦電圖、MRI、腦脊液的檢查。

對于COVID-19所致腦炎的治療，糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IV Ig）、血漿置換等免疫調節治療可能有效，可以在根據臨床特征及實驗室、影像學檢查結果推斷其發生機制的基礎上選用相應的治療方案。Dogan等[31]對6例自身免疫性腦膜腦炎患者使用了血漿置換療法，僅有1例癥狀加重并最終死亡，提示該療法對COVID-19相關的自免性腦膜腦炎效果良好，但仍需要進一步研究。

3.2 急性脊髓炎與急性播散性腦脊髓炎COVID-19相關的急性脊髓炎較少見，武漢大學人民醫院的Zhao等[34]最早報道了相關病例。患者是66歲的男性，以發熱、乏力等癥狀就診，經胸部CT和鼻咽拭子檢查確診為COVID-19；一次高熱后患者突然出現雙下肢無力、胸椎T10水平以下感覺消失、大小便失禁等急性脊髓炎癥狀，實驗室檢查排除了常見病原體感染和自身免疫等常見原因，但患者的血清鐵蛋白、IL-6、CRP、淀粉樣蛋白A等炎癥標志物明顯升高，因此，作者認為其脊髓損害可能是由COVID-19誘發的炎癥反應和免疫損傷導致的，但不排除病毒直接侵犯的可能。遺憾的是由于疫情原因，患者沒有完善腦脊液和脊髓MRI檢查。此后有學者相繼報道了5例相似的病例[35-39]，其臨床特征相似，即在COVID-19發病時或恢復期出現急性橫貫性脊髓損害的癥狀和體征；MRI檢查可見受累脊髓節段出現T1WI低信號、T2WI高信號，增強掃描可見病灶強化，部分病例還累及至延髓[35，39]；CSF檢查主要表現為淋巴細胞增多，蛋白升高或正常，而IgG寡克隆帶、水通道蛋白4抗體等自身免疫性標志物均為陰性，且未檢出SARS-CoV-2及其他病原體；糖皮質激素、IV Ig、血漿置換等免疫調節治療對其有效。這些特點表明，急性脊髓炎的發生主要與COVID-19引起的炎癥反應或自身免疫反應有關。此外，Novi等[40]報道了1例急性播散性腦脊髓炎病例，并在此患者的CSF中檢測到SARS-CoV-2的RNA，因此，病毒直接侵犯在急性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎的發生發展中仍可能發揮著重要作用。

3.3 腦病 腦病是指由于大腦局部或廣泛受損導致的精神狀態改變而影響腦的高級神經功能和興奮性的臨床綜合征，其病因可分為原發性和繼發于全身性疾病的腦損害[41]。COVID-19引起的病毒血癥、代謝障礙、器官功能障礙等一系列病理生理過程可以造成腦組織損傷而導致腦病。SARS-CoV-2主要感染肺和心臟，易引起呼吸循環衰竭并造成腦組織缺血缺氧，導致低氧性腦病。一篇納入7項研究的系統綜述發現，低氧性腦病占所有COVID-19的中樞神經系統并發癥的5.6%，是COVID-19常見的CNS并發癥[42]。Chen等[43]的研究發現，與康復的患者相比，COVID-19嚴重感染患者中低氧性腦病更常見，發生率約為20%，是COVID-19患者死亡因素之一。此外，COVID-19患者也可出現急性出血壞死性腦病（acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy，AHNE），這可能是過度激活炎癥反應引起血腦屏障破壞導致的。除了前述的Poyiadji等[20]的研究外，Dixon等[44]也報道了1例AHNE的病例，MRISWI檢查發現皮質下腦溝周圍區域、丘腦、島葉和腦干等部位出血壞死的征象，雖然患者的CSF中均檢出SARS-CoV-2，但蛋白明顯升高，且MRI增強掃描時可見病灶呈環形強化，提示AHNE的發生可能與COVID-19誘發的炎癥反應有關。后部可逆性腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）也是COVID-19相關腦病的表現之一[45-46]，在影像學上可見到頂枕部腦實質的血管性水腫征象；值得注意的是，報道的4例患者在PRES發生前后均有血壓明顯波動的情況，提示血壓的波動可能參與了PRES的發生，可能與SARS-CoV-2和血管內皮細胞表面的ACE2結合后引起的內皮功能障礙和血腦屏障自我調節功能紊亂有關。因此，臨床醫師應加強對COVID-19患者的血壓管理。

3.4 腦血管疾病 CVD是COVID-19的CNS并發癥之一。一項納入409例患者的系統綜述發現，COVID-19患者中急性CVD的發生率為1.4%，但在重癥患者中CVD的發生率明顯增加[42]。Mao等[17]的研究中，嚴重感染患者CVD發生率明顯高于非嚴重感染者[5（5.7%）vs1（0.8%）]，且以缺血性卒中為主（4例缺血vs1例出血）。此外，由于大部分重癥患者接受機械通氣治療時使用了麻醉劑和肌肉松弛劑，CVD的癥狀和體征沒有被發現，因此CVD的發生率可能被低估了。Helms等[47]對13例無局灶神經功能缺損的重癥患者進行MRI檢查發現，有3例（23%）患者出現了缺血性卒中。盡管目前沒有直接的證據表明COVID-19會導致CVD，但既往的研究發現，感染可以使卒中的發生率增加1.4倍，尤其是在感染性疾病的恢復早期[48]，而COVID-19患者的實驗室檢查也提示這兩者存在因果關系。COVID-19患者往往容易出現凝血功能異常，或血液高凝，或凝血障礙，從而誘發CVD。Panigada等[49]通過分析監護病房中COVID-19患者的血栓彈力圖發現，其R和K值降低、K角和MA值升高，提示存在血液高凝狀態，而血液高凝容易引起血管內血栓形成而導致缺血性卒中。此外，重癥患者容易發生彌散性血管內凝血或因低氧血癥出現代謝性酸中毒，消耗凝血因子，導致凝血障礙而誘發腦出血[50]。其次，SARS-CoV-2可借助ACE2進入血管內皮細胞導致血管內皮炎[51]，或消耗ACE2受體引起內皮功能紊亂[52]，增加CVD的風險。最后，SARS-CoV-2可以感染心肌細胞并損傷心肌，導致心律失常，產生心源性栓子而引起腦栓塞[53]。COVID-19患者并發缺血性卒中時多為大動脈狹窄或閉塞[54]，提示病毒感染對血管的損害和凝血功能的影響可能是卒中的主要發生機制，治療上可以考慮將抗血小板調整為抗凝。

3.5 癲癇 COVID-19患者中也會出現癲癇發作，這可能與感染后低氧血癥、代謝紊亂、器官衰竭或腦組織損傷等引起的大腦皮質神經元的異常放電有關[55]。但癲癇通常是作為腦炎、腦病等并發癥的癥狀而被記錄，在前述的18例腦炎患者中，有5例（27.8%）出現過癇性發作，以全面性強直陣攣發作為主[23-33]；在Mao等[17]的研究中，有0.5%的患者出現了癲癇發作的癥狀。此外，也有COVID-19患者以癲癇為首發癥狀，Vollono等[56]報道了1例以癲癇為首發癥狀的病例。該患者既往因單純皰疹病毒性腦炎有過癲癇發作，但通過藥物治療控制良好，且發病前10 d的隨訪腦電圖仍正常；患者在毫無前驅癥狀的情況下，突然出現右側面部和肢體持續肌陣攣發作，腦電圖顯示在左側額中央顳區出現半節律性不規則高振幅的δ波，頭顱MRI發現左顳頂葉廣泛膠質增生和萎縮。患者入院后才出現發熱并根據核酸檢測結果診斷為COVID-19，經抗病毒、抗癲癇藥物治療后，患者的發熱、癲癇等癥狀均得到了控制。這例報道提示對于既往有癲癇病史且經藥物控制良好的患者，出現癲癇癥狀突然加重時，也要考慮到感染性疾病包括COVID-19的可能。

3.6 中樞神經系統脫髓鞘疾病 SARS-CoV-2的親神經性及其感染后誘發的系統性炎癥反應、自身免疫反應，可以導致神經系統脫髓鞘病變。Zhao等[57]首先發現COVID-19患者可以出現周圍神經脫髓鞘的病變，即Guillan-Barrè綜合征，隨后CNS脫髓鞘病變也被注意到。Domingues等[58]報道了首例相關病例，并在CSF中檢測到了SARS-CoV-2的遺傳物質，因此，作者認為病毒通過逆神經傳輸或血源性播散途徑入侵CNS可以導致脫髓鞘病變，但影像學表現并不典型。而在Zanin等[59]報道的病例中，患者的腦和脊髓MRI顯示明顯的脫髓鞘改變的病灶，即在側腦室周圍的白質、延髓和脊髓等神經纖維集中部位出現T2WI高信號，無彌散受限和強化，實驗室檢查排除了多發性硬化、病毒性腦炎、細菌感染等病因，雖然CSF中并未檢出SARS-CoV-2的遺傳物質，但由于患者前期出現了該病毒感染的癥狀并且外周標本陽性，作者認為這些病灶可能是病毒感染后的免疫反應導致的。

目前的研究提示，SARS-CoV-2可能通過直接入侵CNS、過度激活炎癥反應、誘發自身免疫反應等機制影響CNS并造成一系列癥狀和并發癥，這些并發癥常有較高的致殘率和死亡率，需要臨床醫師提高警惕并及時干預，以改善患者預后。此外，部分患者會以神經系統表現為首發癥狀而就診，因此，在COVID-19大流行期間，應將SARS-CoV-2感染作為病因鑒別診斷并完善相關檢查，以及時發現感染者，阻斷病毒傳播，控制疫情。

【點睛】SARS-CoV-2可以通過直接入侵中樞神經系統、過度激活炎癥反應、誘發自身免疫反應等機制影響中樞神經系統并造成一系列癥狀和并發癥，這些并發癥常有較高的致殘率和死亡率，需要臨床醫師提高警惕并及時干預，以改善患者預后。