Lancet N：卒中二級預防長期雙聯抗血小板的突破

楊中華

合并頸動脈和顱內動脈狹窄或多重血管危險因素的非心源性缺血性卒中患者復發風險很高。對于這一部分患者，綜合預防治療，包括抗血小板治療，已經被證明是有益的。不過，新型抗血小板藥物，比如替格瑞洛和普拉格雷，是治療冠心病很有前景的藥物，在臨床應用大約10年了，但是在卒中患者的隨機對照試驗中并未發現它們優于傳統的抗血小板藥物。

不同的抗血小板藥物通過不同的機制發揮作用，聯合用藥比單藥能更加有效地預防卒中。與單獨阿司匹林相比，阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板能夠顯著降低小卒中或高風險TIA患者的早期卒中復發風險。然而，幾周或幾個月以后，阿司匹林聯合氯吡格雷降低卒中風險的獲益逐漸減弱，因為大出血風險高于單藥治療，此時雙聯抗血小板治療甚至是有害的。

西洛他唑是一種磷酸二酯酶3抑制劑，具有抗血小板、舒張血管、抗炎和抑制血管平滑肌細胞增殖的作用，并且比其他抗血小板藥物的出血并發癥更低。隨機對照試驗顯示，西洛他唑能夠降低非心源性缺血性卒中患者的卒中復發風險，而且其嚴重出血的風險與安慰劑相似，僅為阿司匹林的一半。在一項納入了卒中和其他血栓性疾病的Meta分析中，與安慰劑相比，西洛他唑與更低的總血管事件率和腦血管事件率有關。在另一項卒中二級預防的Meta分析中，與阿司匹林相比，西洛他唑與更低的出血性卒中有關，西洛他唑可降低聯合終點事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡），并且出血的風險更低。在日本的指南中，西洛他唑被推薦為非心源性缺血性卒中二級預防的一線抗血小板藥物。

雙嘧達莫是另一種磷酸二酯酶抑制劑。與單獨阿司匹林相比，雙嘧達莫聯合阿司匹林僅在隨機后12周慢性期顯著降低缺血性卒中或TIA患者缺血性卒中復發的風險，并且雙嘧達莫聯合阿司匹林增加了大出血的風險。

相反，在顱內動脈狹窄性卒中患者的小型試驗中，與單藥阿司匹林相比或與阿司匹林聯合氯吡格雷相比，西洛他唑聯合阿司匹林并未增加出血風險。在一項藥物洗脫冠狀動脈支架的Meta分析中，與阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板方案相比，阿司匹林聯合氯吡格雷的基礎上增加西洛他唑的三聯抗血小板治療方案并未增加出血風險。因此可推測，在經典抗血小板藥物基礎上增加西洛他唑也許能夠提高慢性卒中患者的預防效果，且不增加出血風險。

2019年6月來自日本的Toyoda 等在Lancet Neurology上公布了西洛他唑抗血小板聯合用藥預防卒中的研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS．com）試驗結果，目的在于驗證在西洛他唑基礎上聯合阿司匹林或氯吡格雷（vs阿司匹林或氯吡格雷單藥）是否能夠降低卒中慢性期的缺血性卒中復發風險，并且不增加出血的風險。

CSPS．com是一項多中心、開放標簽、平行組、隨機對照研究，納入的患者來自日本292家醫院。納入標準包括年齡20～85歲，治療前8～180 d內經MRI診斷為非心源性缺血性卒中，簽署知情同意書時正在服用阿司匹林或氯吡格雷單藥。另外患者需要符合以下至少一項高卒中復發風險的標準：顱內大動脈（直到A2、M2、P2段）狹窄≥50%；顱外動脈（頸動脈、頸內動脈、椎動脈、頭臂動脈或鎖骨下動脈）狹窄≥50%；具有以下兩項以上的危險因素，包括年齡≥65歲，高血壓，糖尿病、慢性腎病，外周動脈病，既往缺血性卒中病史，缺血性心臟病病史，吸煙。主要排除標準包括：有高風險心源性卒中的證據，抗凝治療，MRI禁忌，癥狀性非創傷性顱內出血，任何其他出血性疾病，出血傾向或凝血系統疾病。納入的患者按照1∶1的比例隨機分為兩組：單一治療組，治療方案為阿司匹林81 mg或100 mg，或氯吡格雷50 mg或100 mg，每天1次；雙抗治療組，治療方案為西洛他唑100 mg，每天2次，聯合阿司匹林或氯吡格雷（同上述劑量）每天1次。治療持續6個月或以上，最長3．5年。主要療效終點為癥狀性缺血性卒中的首次復發。

CSPS．com研究計劃納入4000例患者，因為納入速度太慢，納入了1884例患者后提前終止。從2013年12月13日到2017年3月31日，共1879例患者納入到該意向治療（intention to treat，ITT）分析中，其中雙抗治療組932例，單抗治療組947例。雙抗治療組和單抗治療組的重要基線信息包括：≥2項危險因素的比例分別為90%和89%；顱內動脈狹窄為30%和29%；顱外動脈狹窄為12%和14%；隨機時抗血小板治療的藥物，阿司匹林為41%和40%，氯吡格雷為59%和60%；卒中亞型，腔隙性腦梗死為50%和49%，動脈粥樣硬化性為42%和42%，其他或原因不明性為8%和9%；發病到隨機的平均時間為27 d和25 d。

在平均1．4年的隨訪中，雙抗治療組和單抗治療組缺血性卒中發生率分別為3%（每年2．2%）和7%（每年4．5%）（HR0．49，95%CI0．31～0．76，P=0．0010）。雙抗治療組和單抗治療組發生嚴重或威脅生命出血的年發生率分別為0．6%（8例）和0．9%（13例）（HR0．66，95%CI0．27～1．60，P=0．35）。兩組任何類型不良事件發生率類似；嚴重不良事件（10%vs15%）和出血事件（4%vs4%）也相似。胃腸道出血是最常見的出血類型，雙抗治療組和單抗治療組皆為9例，不足1%。雙抗治療組心悸或心動過速和頭痛發生率更高。

最終作者認為對于高復發風險的缺血性卒中患者，與單獨阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑聯合阿司匹林或氯吡格雷可降低缺血性卒中復發率，嚴重或威脅生命出血的風險與單抗治療相似。

文獻出處：TOYODA K，UCHIYAMA S，YAMAGUCHI T，et al.Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan：a multicentre，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet Neurol，2019，18（6）：539-548.