多血管床動脈粥樣硬化斑塊與腦血管事件相關性研究進展

李東野，趙錫海，沈君

動脈粥樣硬化是一種主要累及體循環大、中動脈的全身系統性疾病[1]。由于累及部位廣泛，嚴重威脅人類健康。研究表明，顱內外大動脈粥樣硬化易損斑塊與15%缺血性卒中事件相關，下肢動脈粥樣硬化可以增加心腦血管事件的發病率及死亡率，冠狀動脈粥樣硬化合并顱內動脈粥樣硬化的患者具有更高的腦血管事件發病率和復發率[2-3]。因此，發生在不同血管床的動脈粥樣硬化均與卒中事件具有一定的相關性。本文對不同血管床動脈粥樣硬化的病理特征和臨床危險因素進行綜述，有助于了解動脈粥樣硬化斑塊在不同血管床的分布規律、形成的危險因素以及多血管床病變對腦血管事件的預測價值。

1 動脈粥樣硬化斑塊在不同血管床的病理特點和分布特征

顱內動脈粥樣硬化早期的病理改變表現為條狀脂紋及纖維斑塊形成，年輕患者多表現為此病理類型，老年患者則多發展為進展期，表現為動脈內膜的壞死及增厚[4-5]。老年人動脈內膜及外膜的纖維化增殖比脂質滲透表現得更普遍。動脈粥樣硬化晚期表現為粥樣斑塊和繼發性病變形成，易損斑塊往往是動脈粥樣硬化晚期病理階段形成的。易損斑塊主要表現為大脂質核、斑塊內出血、新生血管形成、巨噬細胞和T細胞浸潤及纖維帽破裂等。目前的研究顯示，不同血管床的斑塊病理特點及分布特征具有一定差異性。

顱內動脈更容易受到炎癥反應的影響而形成斑塊，其原因在于炎癥抑制因子的表達減少及促炎蛋白酶的表達增加[6-7]。顱內動脈的各分支均可發生斑塊，2008年，Mazighi等[8]在一項基于法國人群的尸檢研究中發現，259例缺血性卒中患者中62．2%存在顱內動脈斑塊，其中大腦中動脈28．9%，基底動脈32．7%，椎動脈20．6%，大腦后動脈9．4%。該研究結果提示，基底動脈可能是法國人群顱內動脈斑塊最好發的部位。而一項基于我國缺血性卒中人群的研究顯示，在入組的2420例患者中，1155例（47．4%）具有顱內動脈斑塊，其中前循環占75．0%，而后循環則占25．0%[9]。另一項基于我國無腦血管癥狀人群的研究顯示，在所有1877例樣本中，大腦中動脈斑塊發生率最高（20．6%）[10]。由此可以看出，我國人群顱內動脈斑塊的好發部位為大腦前循環動脈，其中大腦中動脈斑塊在無癥狀人群中發生率最高。

相對于顱內動脈，頸動脈由于管徑較大，位置表淺，手術容易獲得標本，因此關于頸動脈斑塊的病理及臨床事件研究相對較多，頸動脈斑塊可能是研究全身動脈粥樣硬化斑塊特征的窗口。顱外頸動脈與顱內動脈的血管壁組織學存在一定的差異，導致顱外頸動脈斑塊與顱內動脈斑塊的病理類型也具有一定的差異性。顱內動脈屬于肌性動脈，擁有更厚、更致密的內彈力層，缺乏外彈力層，而血管中膜及外膜較薄，所以正性重構能力較弱，導致顱內動脈斑塊形成開始的時間較顱外動脈斑塊晚，且斑塊的成分也更單純、穩定（較少的鈣化、炎癥及纖維帽）[11-13]。另外顱內動脈缺乏滋養血管，周圍腦脊液直接供給營養并起到緩沖保護作用，以及較低的炎癥反應，也是成為顱內動脈斑塊形成較晚的可能原因[14]。

最早對動脈粥樣硬化及其易損斑塊的認識來自于對冠狀動脈的研究，冠狀動脈的易損斑塊是導致急性心肌梗死及心臟猝死的主要原因。與頸動脈易損斑塊類似，大脂質核、薄纖維帽、突向管腔的鈣化結節、炎細胞浸潤和斑塊內出血是冠狀動脈易損斑塊的主要特征。存在易損斑塊的血管發生正性重構會引起管腔進一步狹窄，導致臨床事件的發生或加重[15]。

多數研究表明，周圍動脈粥樣硬化斑塊的發生及斑塊內成分與冠狀動脈及顱內外動脈均具有一定的差異性。2012年，Yoshiki等[16]在一項多血管床斑塊內成分對比的研究中發現，髂動脈及腎動脈斑塊普遍由內膜增生性斑塊構成，而頸動脈及冠狀動脈則主要由薄纖維帽及致密纖維帽斑塊組成。由此可見，周圍動脈斑塊的穩定性要高于冠狀動脈及顱內外動脈，頸動脈及冠狀動脈斑塊的易損性更高。

2 多血管床動脈粥樣硬化形成的臨床危險因素

多種危險因素參與了動脈粥樣硬化疾病的發生和演變過程。因此，評估和控制這些斑塊的危險因素是動脈粥樣硬化疾病防控的關鍵環節之一。值得注意的是，影響動脈粥樣硬化進展的危險因素在不同血管床也有一定的差異。一項應用TCD的研究顯示，年齡、高血壓和2型糖尿病均是顱內動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素[17]，而2型糖尿病患者發生顱內動脈斑塊主要歸因于高脂血癥和持續的高血壓[10，18]。在大部分具有顱內動脈斑塊的患者中，代謝綜合征（包括代謝功能紊亂、胰島素抵抗和血管炎性改變）是其發生的重要危險因素[19]。吸煙在顱內斑塊形成過程中也扮演了重要的角色[20]。此外，胰島素抵抗可以介導血管細胞黏附分子-1增多，促進炎性細胞浸潤也是顱內動脈斑塊形成的因素之一[21]。

吸煙是周圍動脈粥樣硬化疾?。╬eripheral arteriosclerosis，PAS）重要的危險因素。有研究表明，相對于不吸煙者，吸煙者PAS風險增加1．7～5．6倍，且PAS患者戒煙后，遠期生存率將會提高，而截肢率則明顯降低[22-24]。糖尿病也是PAS的獨立危險因素，患有糖尿病的患者間歇性跛行發生的概率是非糖尿病患者的3．5倍。糖尿病不僅能削弱或者消除性別（女性）對患動脈粥樣硬化的保護因素，而且可以使PAS患者的截肢風險增加45%～75%[24-25]。血脂異常及高血壓對于PAS的影響要遠遠小于糖尿病及吸煙。一項研究顯示，高血壓僅增加10%的PAS風險，并且僅限于高海拔人群[26]。

大量研究表明，頸動脈及冠狀動脈斑塊具有共同危險因素。糖尿病、高血壓、吸煙、年齡及高脂血癥等均與頸動脈和冠狀動脈斑塊的發生和進展具有一定相關性。肥胖、慢性炎癥、高反應性C蛋白血癥及胰島素抵抗這些促進頸動脈和冠狀動脈斑塊形成的危險因素，也可能是顱內動脈斑塊形成的潛在危險因素，但有待于進一步研究[27]。

此外，除了傳統危險因素，一些研究和個案報道顯示，某些疾病如阿爾茨海默病、鐮狀細胞病、全身性紅斑狼瘡紅斑、細菌性腦膜炎、皰疹及放射治療等都可能是顱內外動脈粥樣硬化的危險因素[28]，但其相關機制還有待于進一步研究證實。

3 多血管床動脈粥樣硬化病變預測腦血管事件

國內外多數研究表明，引起卒中事件的易損斑塊在顱內動脈、顱外頸動脈、主動脈弓及下肢動脈均有分布，而單一血管床斑塊特征及聯合多血管床斑塊特征對腦血管事件均有一定的預測價值。

顱內動脈、顱外頸動脈和主動脈弓易損斑塊對于卒中事件均具有一定的預測價值。Mazighi等[8]的尸檢研究發現，在缺血性卒中死者中，62．2%（161/259）的死者存在顱內動脈斑塊；在血栓源性梗死的死者中，87．1%（54/62）的死者存在顱內動脈斑塊。2004年，Spagnoli等[29]研究發現，在發生卒中事件的患著中，頸動脈斑塊，尤其是具有血栓形成傾向的斑塊（纖維帽破裂或缺損）的發生率要明顯高于TIA組及無癥狀組（74%vs35．2%vs14．6%，P＜0．05）。2009年，Di Tullo等[30]開展主動脈弓斑塊與缺血性卒中的相關性研究，結果發現，隨著斑塊體積的增大，斑塊內成分的復雜程度則會增加，同時2年卒中事件復發或死亡的風險也顯著增加（無斑塊vs小斑塊vs大斑塊：10．1%vs16．5%vs26．7%）。國內學者證實，頸動脈管腔狹窄＜50%的癥狀性腦血管病患者中，超過20%的動脈血管存在易損斑塊（斑塊內出血、纖維帽破裂）[31]。另有研究顯示，在無頸動脈狹窄但出現癥狀的腦血管病患者中，有6%～8%的頸動脈有易損斑塊[32]。2016年，Zhou等[33]研究發現，在近期有腦血管癥狀的老年人群當中，21．2%的患者有主動脈易損斑塊。此外還有研究表明，患有下肢動脈粥樣硬化的患者相較于未患病人群，5年內發生缺血性卒中（OR1．7，95%CI1．2～2．5，P＜0．05）及致命性卒中（OR2．5，95%CI1．2～5．2，P＜0．05）風險均明顯增高[34]。2010年，Elias-Smale等[35]在一項大樣本研究中發現，頸動脈（OR5．0，95%CI2．2～11．0，P＜0．05）、主動脈弓（OR3．3，95%CI1．5～7．4，P＜0．05）、冠狀動脈（OR3．1，95%CI1．3～7．3，P＜0．05）鈣化與卒中事件顯著相關。由此可以看出，不同部位單一血管床的動脈粥樣硬化斑塊對于卒中事件均具有一定的預測價值。

我國學者在多血管床動脈粥樣硬化斑塊聯合預測卒中事件方面開展了系列研究。2003年，Wong等[36]對我國急性缺血性卒中人群的研究中發現，相比于無顱內外動脈斑塊的患者，有顱內外動脈并存斑塊的急性缺血性卒中患者有更高的死亡風險（P=0．008）和腦血管事件發病風險（P=0．003）。2016年，Xu等[37]在一項多血管床共存斑塊與卒中事件風險研究中發現，同時存在顱內動脈、顱外頸動脈斑塊的患者卒中復發風險升高（OR2．42，95%CI1．04～5．64，P=0．040）；校正混雜因素后，仍具有明顯統計學意義（OR3．31，95%CI1．09～10．08，P=0．035）。2009年，Man等[38]研究發現，顱內動脈和顱外頸動脈并存斑塊患者的卒中復發風險明顯高于單一動脈斑塊患者（41%vs22%，P=0．002）。Man等[39]的急性缺血性卒中患者（n=343）隊列研究發現，顱內外動脈并存斑塊的患者5年死亡率（P=0．0001）、卒中復發率（P=0．002）和預后不良率（P=0．0001）更高。此外，近期的一項研究顯示，聯合顱內動脈、顱外頸動脈以及主動脈弓三個血管床斑塊負荷，可以有效地預測急性期缺血性卒中（ROC曲線下面積0．87，95%CI0．74～0．95，P＜0．05）[40]。

綜上所述，由于體循環各血管床組織功能結構有所差異，導致發生在不同血管床的斑塊病理特點也有所不同，其致病的重要臨床危險因素也有一定區別。因此，了解不同血管床斑塊的病理特點、危險因素及其與臨床事件的相關性，對于動脈粥樣硬化導致的缺血性腦血管事件的臨床診斷、治療、二級預防及預后的評估具有重要意義。

【點睛】多血管床易損斑塊與腦血管事件密切相關，了解不同血管床動脈粥樣硬化斑塊的病理特征、臨床危險因素及其差異性，為動脈粥樣硬化的診療及卒中預防提供參考。