抗血小板治療在血管內治療缺血性腦血管病中的應用

馬高亭，繆中榮

卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，而缺血性卒中約占全部卒中的80%，造成了沉重的社會和經濟負擔[1]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）經典的治療是靜脈溶栓，但其有嚴格的時間窗限制，超過4．5 h溶栓，其風險可能大于獲益[2-3]；另外，靜脈溶栓再通率低，尤其對大血管閉塞的卒中患者治療效果欠佳[4]。2015年多項國際多中心隨機對照研究證實了對于前循環顱內大血管閉塞性卒中患者，血管內治療（endovascular treatment，EVT）可帶來顯著的臨床獲益[5-10]。2018年發布的應用Trevo裝置血管內治療經影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究[11]、血管內治療經影像篩選的急性缺血性卒中試驗3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）[12]則將經過合理篩選的前循環顱內大血管閉塞性卒中患者的EVT時間窗由原來的6 h擴展到24 h，進一步擴大了EVT的受益人群。隨著臨床應用EVT日益廣泛，規范化開展EVT就顯得尤為重要，其中抗血小板治療作為缺血性卒中治療的重要手段，是EVT治療中的重要一環[13]。EVT圍手術期及后續抗血小板藥物的應用，由于患者個體差異大、影響因素多，治療理念及實踐有差異，目前仍缺乏統一的用藥方案[14]。基于這一現狀，本文對當前國內外指南及重要研究中EVT患者應用的抗血小板治療方案進行了回顧和總結，以期為臨床實踐提供參考。

1 國內外指南/共識對行血管內治療患者抗血小板治療的建議

目前國內外指南及共識對于EVT圍手術期及后續的抗血小板用藥方案建議仍不明確，較為一致的意見包括：①EVT圍手術期采用抗血小板治療可能是合理的，啟動時機需要根據是否溶栓和有無出血決定[15]。②抗血小板治療應與CT等影像學檢查相結合，根據術中及術后CT結果判斷抗血小板藥物的應用[15-16]。③EVT術后AIS患者的后續抗栓治療選擇尚無直接證據，可部分參考一般缺血性卒中急性期抗血小板治療，特別是合并有顱內動脈粥樣硬化狹窄（intracranial atherosclerosis stenosis，ICAS）患者的抗血小板治療[15-16]。④阿司匹林、氯吡格雷是目前EVT患者抗血小板治療的常規用藥，緊急情況下行血管成形術（球囊擴張或支架置入）時可于術中給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[17]。⑤顱內外動脈粥樣硬化性狹窄患者的術前抗血小板治療較為一致，多建議術前3～5 d阿司匹林與氯吡格雷聯合雙抗治療；而術后治療的建議在雙抗持續時間上有些差異，現有共識建議顱外弓上動脈病變者術后雙抗治療至少持續30 d，然后可改為單抗治療；而顱內動脈病變者則建議雙抗治療3～6個月后再改持續單抗治療[14，18]。⑥急診支架置入術患者，術前應給予負荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg，術后給予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d 1～3個月，隨后改為長期單抗治療[16]。總的來說，對于不同類型EVT的抗血小板治療策略可結合臨床參考不同意見。

2 血管內治療圍手術期抗血小板藥物應用

2．1 動脈溶栓聯合抗血小板治療 在近期的EVT試驗中，動脈溶栓常作為補救性治療，而非主要治療[17]。近期兩項EVT患者抗栓治療的研究中納入了部分動脈溶栓的患者，均調查了抗血小板治療的出血風險。Broeg-Morvay等[19]在231例橋接治療的AIS患者中評估抗血小板治療的出血風險，結果顯示橋接治療前或期間使用抗血小板治療并未增加出血風險。Jeong等[20]的一項前瞻性臨床登記研究，在712例接受靜脈溶栓或EVT（包括動脈溶栓、機械碎栓、機械取栓、抽吸、血管成形術伴或不伴支架置入等）的AIS患者中，比較早期啟動抗栓治療（＜24 h）與標準抗栓治療（≥24 h）的臨床結局，結果顯示血管再通治療后24 h內應用抗栓治療并不增加治療后任何出血（OR0．56，95%CI0．35～0．89）及癥狀性顱內出血的風險（OR0．85，95%CI0．35～0．89）。在該研究中，由主治醫師決定抗栓治療方案，因此抗栓藥物的選擇及啟動時間并不統一，早期抗栓選擇包括單抗、雙抗、抗血小板聯合抗凝治療等多種方案，其中采用早期雙聯抗血小板治療方案的患者，98．8%應用的是阿司匹林聯合氯吡格雷治療。

2．2 機械取栓聯合抗血小板治療 最近報道的DAWN[11]及DEFUSE 3[12]兩項多中心大型隨機對照研究結果擴大了前循環大血管閉塞所致的AIS患者的治療時間窗，并證實了機械取栓的有效性及安全性。

DAWN研究[11]是一項多中心、前瞻性、隨機化、開放標簽、盲法評估結局的研究。結果顯示發病在6～24 h的前循環大血管閉塞所致的AIS患者（存在明顯的臨床功能缺損-梗死體積的不匹配），與標準治療（根據當地指南接受標準藥物治療）組相比，標準治療+EVT組90 d的功能獨立（mRS評分≤2分）率更優。在該研究中，未接受靜脈rt-PA溶栓的患者可接受抗血小板治療，隨機化后24 h內（采用rt-PA溶栓的患者需延遲至溶栓24 h后并需排除顱內出血）可根據指南及分中心臨床實踐經驗選擇抗血小板治療：阿司匹林、氯吡格雷單用或二者聯合雙抗治療。

DEFUSE 3研究[12，21]為一項多中心、隨機、開放標簽、盲法評估結局的臨床研究，旨在明確距最后正常時間6～16 h的前循環大血管閉塞患者是否可從取栓治療中獲益。結果表明取栓聯合標準藥物治療相比標準藥物治療有更好的90 d功能預后和血管再通率。研究中未接受rt-PA溶栓的標準藥物治療組患者，除非需要早期抗凝治療，否則在第1天給予阿司匹林325 mg，第2～5天給予阿司匹林81～325 mg/d。對于聯合治療組患者，在取栓術中置入頸動脈支架或有明確指征的情況下，早期給予雙聯抗血小板治療。

有研究評估了抗血小板治療在行機械取栓患者中的有效性及安全性。荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]是在荷蘭16個醫療中心開展的隨機對照研究，納入500例大腦前循環近端動脈閉塞引起的AIS患者，證實了卒中后6 h內進行機械取栓的有效性及安全性。后期針對該研究的再分析結果提示：相比術前未抗血小板藥物治療的患者，術前接受抗血小板藥物治療盡管增加了癥狀性顱內出血的風險（差異無統計學意義），但提高了患者成功再通后90 d良好功能預后（mRS評分≤3分）率（39%vs18%，Pinteraction=0．025）[22]。Pandhi等[23]評估了抗血小板預處理對急性大血管閉塞患者機械取栓的影響，結果提示機械取栓術前使用抗血小板藥物（包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林+雙嘧達莫）未增加癥狀性顱內出血的風險，且可獨立改善成功再通率。

2．3 血管成形術/支架置入圍手術期抗血小板治療 抗血小板治療被常規用于行支架置入血管成形治療的患者以防止支架內血栓形成或血管再閉塞。現有的針對支架置入有效性及安全性的研究提供了不同情況下支架置入時可參考的抗血小板用藥方案。

2．3．1 急診支架置入時的抗血小板治療 中國血管內治療急性缺血性卒中多中心前瞻性試驗（Endovascular therapy for Acute ischemic Stroke Trial，EAST）中針對支架取栓組，探討了機械取栓加補救治療顱內大動脈閉塞伴ICAS的安全性和有效性。共納入140例患者，47例（34%）伴ICAS，有30例（21．4%）符合補救治療的標準，最終有27例接受了補救治療，并獲得了較滿意的預后。補救治療包括取栓支架解脫留置，球囊擴張或支架置入。接受補救治療的患者術后立即給予口服氯吡格雷300 mg；術中根據手術醫師判斷，可靜脈給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；術后給予雙抗治療3個月，之后改用阿司匹林或氯吡格雷單抗長期治療[24]。另一項國內單中心登記研究觀察了替羅非班對急性大血管閉塞行機械取栓患者的療效和安全性，納入180例患者，其中90例術中使用了替羅非班。在替羅非班組，大動脈粥樣硬化性閉塞占68%，其中36%的患者接受了支架置入或球囊擴張，該研究初步證實了機械取栓聯合低劑量替羅非班治療的安全性和有效性。術中與術后是否應用替羅非班由手術醫師決定，如果使用，其方案為：術中動脈內使用替羅非班0．25～0．5 mg，術后以0．2～0．25 mg/h維持靜脈輸注替羅非班12～24 h，然后在影像排除顱內出血后橋接口服雙聯抗血小板治療，雙抗和替羅非班重疊使用4 h。如果未使用替羅非班，由手術醫師決定術后立即或幾小時后給予雙聯抗血小板治療。一般情況是阿司匹林100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d。然而，對于卒中發病前無抗血小板藥物使用史者，給予負荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg；對于卒中發病前使用阿司匹林單抗者，給予負荷量的氯吡格雷300 mg+阿司匹林100 mg；卒中發病前使用氯吡格雷單藥者，給予負荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg；無論哪種情況，之后均采用雙抗治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）[25]。Delgado等[26]回顧性分析了99例機械取栓術中行支架置入術聯合阿昔單抗治療的患者。術中靜脈推注阿昔單抗單藥0．125 mg/kg，無需維持劑量；第2天后根據CT結果給予阿司匹林150 mg/d+氯吡格雷75 mg/d雙抗治療。顱內支架患者雙聯抗血小板治療維持6個月，顱外支架置入者維持1個月。雙聯抗血小板治療結束后，繼續服用阿司匹林。該研究結果提示在機械取栓術中行支架置入時推注劑量為0．125 mg/kg阿昔單抗且無維持劑量，隨后第2天開始每日口服阿司匹林150 mg和氯吡格雷75 mg是安全有效的。

此外，串聯病變也是AIS患者EVT中常見的一種類型。美國的Rangel-Castilla等[27]進行的一項單中心回顧性研究分析了45例接受EVT的串聯病變患者的臨床特征、手術方式、影像學特點及臨床結局等數據，發現盡管串聯病變的處理面臨很多挑戰，但機械取栓同期行頸動脈支架置入術成功再通率較高。該研究中，在對串聯病變進行EVT前，患者接受了負荷量的雙聯抗血小板藥物治療（阿司匹林650 mg+氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg）。術后維持阿司匹林325 mg/d+氯吡格雷75 mg/d雙抗治療共3個月，之后阿司匹林325 mg終身服用。

2．3．2 非急性期顱內外血管支架置入時的抗血小板治療 顱外血管病變中以顱外頸動脈病變支架置入術應用最為廣泛。Brott等[28-29]進行的頸動脈內膜剝脫術vs支架置入術行血運重建治療試驗（Carotid Revascularlzation Endarterectomy versus Stent Trial，CREST）在癥狀性或無癥狀性頸動脈狹窄患者中比較了頸動脈內膜剝脫術和頸動脈支架置入術的療效。入組2502例患者，平均隨訪2．5年（長期隨訪10年），主要復合終點（卒中、心肌梗死及死亡）發生率兩組間無顯著差異。支架組抗血小板方案為：在頸動脈支架置入術前至少48 h，給予阿司匹林325 mg+氯吡格雷75 mg，均2次/日。若計劃隨機分組后48 h內行支架術，則術前至少提前4 h給予阿司匹林650 mg+氯吡格雷450 mg負荷量頓服。術后予以阿司匹林325 mg，1次/日或2次/日，持續30 d+氯吡格雷75 mg，1次/日或者噻氯匹定250 mg，2次/日，持續30 d。推薦術后抗血小板治療至少持續4周，4周后建議繼續進行抗血小板治療。McKevitt等[30]進行的一項前瞻性隨機對照非盲法試驗比較了阿司匹林+24 h肝素與阿司匹林+氯吡格雷治療頸動脈支架置入術患者的安全性。所有患者均術前服用了阿司匹林75 mg/d單抗治療。隨機分組后，肝素組患者在術后靜脈注射普通肝素使得活化部分凝血活酶時間比值達1．5～2．5，持續24 h；氯吡格雷組患者在術前6～12 h給予負荷量氯吡格雷300 mg，在術前2 h再次給予75 mg，支架置入后75 mg/d，持續28 d。所有患者在手術過程中均使用了5000 U肝素進行抗凝，術后均繼續服用阿司匹林。評價指標包括30 d出血并發癥（包括出血性卒中、消化道出血、穿刺處出血導致住院時間延長或血腫）、神經系統并發癥以及30 d靶血管狹窄率。結果顯示阿司匹林+24 h肝素組的神經系統并發癥發生率更高（25%vs0%，P=0．02），且出血發生率（17%vs9%，P=0．35）及30 d 50%～100%的狹窄率（26%vs5%，P=0．10）也有更高趨勢，該結果提示阿司匹林聯合氯吡格雷方案可顯著減少神經系統不良結局，且不增加出血并發癥。Peeters等[31]于2016年發表的一項薈萃分析比較了支架置入術后（包括頸動脈、外周動脈、冠狀動脈）單抗與雙聯抗血小板治療的獲益與安全性，未發現支架置入術后雙聯抗血小板顯著優于單抗，也未發現雙抗治療增加出血風險；但匯總兩項頸動脈支架研究發現，支架術后雙抗治療的腦血管事件發生率顯著低于單抗治療。

顱內動脈狹窄應用支架術vs強化藥物治療預防卒中復發試驗（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）[32-34]則是評估癥狀性嚴重顱內大血管狹窄（70%～99%）行血管成形和支架置入術（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）是否優于強化藥物治療的隨機對照研究。該研究入組451例患者后因PTAS組30 d終點事件（卒中或死亡）的發生率過高而提前終止。結果提示強化藥物治療（強化藥物組）優于PTAS聯合強化藥物治療（PTAS組）。兩組均接受氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林325 mg/d雙抗治療3個月。PTAS組患者如術前未能服滿5 d氯吡格雷，需在術前6～24 h內頓服氯吡格雷600 mg。平均隨訪11．9月時，安全性評價提示，PTAS組vs強化藥物組癥狀性腦出血發生率為3．6%（8例）vs0．4%（1例）。另外，Hassan等[35]在一項回顧性研究中，納入接受血管成形術和（或）支架置入術的110例顱內和（或）顱外病變的患者，評估術后超過1個月的雙聯抗血小板治療的不良事件（顱內和全身出血事件，復發性缺血性卒中和死亡）發生風險。結果提示EVT術后超過1個月雙抗治療未增加不良事件的風險，支持雙抗治療作為輔助顱內和顱外血管成形術和（或）支架置入術治療的安全性。

2．3．3 藥物涂層支架置入時的抗血小板治療藥物涂層支架已廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性狹窄的治療，但在缺血性腦血管病EVT治療領域研究較少。Chen等[36]的單中心回顧性研究評價了癥狀性顱外椎動脈狹窄藥物涂層支架置入術的安全性和有效性。該研究納入47例顱外椎動脈支架置入術患者，支架藥物涂層為雷帕霉素或紫杉醇，平均隨訪28．3個月，2例（4．2%）患者發生了支架置入血管供血區域的卒中復發。抗血小板方案采用阿司匹林300 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，術前3 d開始服用，雙抗治療延續至術后9個月，9個月后改為單用阿司匹林100 mg/d。Vajda等[37]報道的多中心前瞻性研究中納入95例接受藥物涂層支架置入術的顱內動脈粥樣硬化性狹窄（106處）的患者，支架藥物涂層均為紫杉醇。臨床和影像隨訪78處經支架治療的病變，平均隨訪16．1個月，無癥狀性狹窄復發3處（3．8%），1例（0．9%）在術后3個月發生晚期支架內血栓形成。抗血小板用藥方案采用術前至少1 d頓服負荷量阿司匹林500 mg+氯吡格雷600 mg；術中靜脈給予5000 U肝素和500 mg阿司匹林；術后阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1年，1年后改為單用阿司匹林100 mg/d治療。

總結國內外指南及研究表明，阿司匹林、氯吡格雷是EVT治療中的基石性抗血小板藥物，但針對不同方式的EVT，具體抗血小板治療方案有所不同。關于EVT治療中的抗血小板治療方案，盡管直接證據相對有限，但可為臨床醫師提供一些參考。未來尚需更多針對抗血小板治療在EVT中應用的高質量臨床試驗，以進一步探索最佳的抗血小板治療策略。

【點睛】抗血小板治療在缺血性腦血管病血管內治療中占有重要位置，在缺乏直接證據的情況下，借鑒指南及重要研究中的治療策略有利于輔助臨床實踐。