中藥復方治療腦缺血的作用機制研究進展

劉夢，朱依諄，段小群通訊作者)

(桂林醫學院，廣西 桂林)

0 引言

到2050 年，隨著老齡化人口持續增加，以高發病率、高病死率及高殘障率為特征的腦卒中人數亦同步增長，嚴重影響人們生活。70% ～ 90%的腦卒中是由缺血性腦卒中構成[1-3]。但其治療藥因治療窗窄，不良反應多，僅適用于缺血急性期受到限制[4]。近年來，諸多實驗表明，中藥復方對腦缺血的防治具有良好的療效，本文將十年來相關經典復方防治腦缺血的作用機制研究進行如下綜述。

1 缺血性腦卒中病理機制概述

腦卒中的病理過程非常復雜，腦缺血發生后，02 和葡萄糖的供應受阻，引起能量生成障礙[5-6]，這立即導致中央缺血區細胞壞死和缺血半暗帶中等程度的損害。葡萄糖/能量代謝障礙所引發的連鎖效應及缺血再灌后的病理改變是造成腦損傷的主要原因。腦缺血發生后能量代謝障礙，一方面無氧糖酵解致使乳酸鹽大量堆積進而誘發酸中毒[7]；另一方面導致鈉鉀泵失活、氫鈣泵擾動。隨后引起細胞膜去極化和離子穩態失調[8-9]，(胞內Na+、Ca2+、Cl-和胞外K+水平升高)，其中Ca2+大量內流使谷氨酸井噴式釋放，直接造成神經元的興奮性毒性，谷氨酸受體的激活進一步提升Na+、Ca2+、Cl-水平，引起鈣超載，ROS 應運而生。谷氨酸受體的激活促使iNOS 產生NO，這些大量產生的ROS 和NO 引發氧化應激反應。且Caspase 通路的激活以及細胞色素C 大量釋放都造成線粒體功能障礙引發細胞凋亡，同時大量代謝水解酶攻擊相應的蛋白質、磷脂雙鍵、DNA 分子，進一步加速了因線粒體損傷所致的細胞凋亡。其間，水分子被動跟隨離子流入胞內，導致細胞因毒性水腫而死亡[9]。與此同時，腦梗死后，炎癥細胞聚集，被激活后的小膠質細胞和內皮細胞釋放炎性相關因子、黏附分子(ICAM)和趨化因子，促進白細胞、巨噬細胞浸潤而引發神經炎癥[10-11]；并且基質金屬蛋白9(MMP-9)大量表達會加快血管內皮損害，使BBB 破壞而造成血源性水腫，引起細胞死亡[11-13]。以上多種機制最終導致不可逆的腦損傷。見圖1。

2 中藥復方治療現狀

缺血性腦中風的病理損害涉及多種機制。針對這一復雜性疾病，開發的新藥因其單靶點治療效果并不理想，中藥復方因其多成分、多層次、多靶點的特點在腦缺血的治療中引起了國內外廣泛關注。

2.1 傳統中藥復方

2.1.1 小續命湯

小續命湯始載于《備急千金要方》，是中國古代中風治療高成就的最典型的方劑代表。

實驗研究證明，小續命湯可下調缺血性腦卒中模型大鼠中一氧化氮合酶(NOS)活性進而減少NO 生成，降低了神經毒性，并且可通過提高SOD、GSH- Px 活性及下調MDA 水平抑制機體脂質過氧化[14-16]，從而減輕缺血性腦損害。且小續命湯可增加腦組織B 淋巴細胞瘤2 和Bax 比值，抑制Caspase 凋亡級聯反應[17]；并能促進缺血半暗帶區BDNF 和GDNF 的大量表達，發揮抗凋亡和自噬作用。蘭瑞等[18-20]發現該復方可上調線粒體內相關蛋白表達，降低ROS 水平，并激活p53 信號通路，減少其蛋白表達和線粒體轉位，減輕能量代謝障礙。通過激活P13K/AKT 通路，多靶點改善神經功能缺損，減少急性腦缺血再灌注后腦梗死面積和神經血管單元的損傷[21-22]。ZHU等研究發現，小續命湯可增加短暫性腦缺血大鼠海馬CA1 區神經元的密度，調節與凋亡相關的蛋白Caspase-3 和Bcl-2 的表達，改善認知能力[23]。

2.1.2 補陽還五湯

補陽還五湯出自《醫林改錯》，由黃芪、當歸等組成，從中醫角度看，該湯劑用于改善經絡氣血循環，尤其是中風的防治。

通過動物模型研究發現[24]，補陽還五湯可提高SOD 活性并降低丙二醛水平，抑制過氧化物生成來減少線粒體損傷，并抑制NOS 活性，減少自由基損傷；還能通過激活SIRT1/VEGF通路[25]，促進血管生成。其糖苷類成分[26]通過抑制腦I/R 損傷后神經元焦亡而發揮神經保護作用。補陽還五湯還可通過星形膠質細胞縫隙連接蛋43(Cx43)介導改變樹突的復雜性、促進神經元修復和血管再生，其誘導血管新生的作用機制與VEGF，Ang-1 有關[27-28]。通過對腦卒中患者臨床觀察發現，補陽還五湯能降低高危因素腦梗患者血清中的MMP-9 水平，改善由高危因素所引起的腦血管內皮細胞損傷，保護BBB；抑制炎癥因子的釋放，穩定血管內斑塊[29-30]。同時可增加腦梗患者血管生成素-2(Ang-2)的分泌，改善血流動力學，降低神經功能缺損[31]。

圖1 缺血性腦卒中病理機制

2.2 現代復方制劑

2.2.1 通心絡

通心絡由人參、水蛭等藥物組成，可益氣活血、通絡止痛。

臨床研究表明，通心絡膠囊中的有效成分可抑制鈣離子內流，并抑制缺血早期小膠質細胞活化，減少細胞凋亡，同時能抑制炎癥因子、ROS 以及NO 的釋放，緩解患者腦水腫癥狀，有效治療缺血再灌注損傷。劉羽雄證明通心絡膠囊可有助改善腦梗患者血液流變學指標，患者順從性好[32]。動物實驗發現，通心絡可増多微血管分支的數目，促進微血管新生，并増加缺血腦組織的血液灌注以保護腦缺血大鼠腦組織[33]。還有實驗表明，用通心絡治療后，腦組織Caspase-3、TLR4 和NFκBp65 的表達呈劑量依賴性降低。其保護作用可能與Toll樣受體4(TLR4)和核轉錄因子(NF-κB)的負性調控有關[34]。

2.2.2 丹紅注射液

丹紅注射液是以丹參和紅花研制而成的中藥制劑。我國多年來使用丹紅注射液用于腦血管病(如中風)的臨床治療。

丹紅注射液能有效防治腦缺血，該機制可能與抗氧化能力增強、抑制炎癥反應和細胞凋亡有關。丹紅注射液可增加缺血性腦組織中Nrf2 及下游HO-1 和NQO1 的表達。防止氧化應激增加[35-36]；降低急性腦梗患者血清 hs-CRP、TNF-α、基質金屬蛋白9 的水平，起到抗炎作用[37]；聯合針刺可改善患者血液流變學并調節Bcl-2、Bax 與Caspase-3 表達，抑制凋亡，減輕神經功能缺損[38]。臨床觀察表明，丹紅注射液干預治療后，急性腦梗死患者VEGF 分泌得到改善，促進血管新生，改善組織灌注[39]；氨基酸代謝的改變在腦缺血的發生發展中起重要作用。丹紅注射液可降低血清同型半胱氨酸(Hcy)含量并調節氨基酸代謝異常，改善神經功能缺損。并能提升HDL 及及載脂蛋白A1(Apo A1)水平，調控血脂，修復神經與內皮細胞[40]；此外，它也可以作為神經保護劑保護血腦屏障和逆轉中性粒細胞浸潤發揮神經保護作用。

中藥復方治療腦缺血的作用機制見表1。

表1 中藥復方治療缺血性腦卒中的作用機制

3 討論與展望

由以上的研究可以發現，中藥復方調控腦缺血已經取得一些進展，無論是傳統中藥復方，還是現代復方制劑，均可在一定程度上改善腦缺血。然而，其預防和治療仍存在很多不足。與工業生產的西藥不同，中藥的活性(有效)成分復雜，往往不能被精確地測量，使用傳統方法難以闡明中藥復方的組合規則。這恰恰阻礙了中藥復方的使用以及基于這些復方的藥物或療法的開發。未來我們可尋求應用代謝組學來探索藥物組合的作用和中藥復方的潛在機制。此外，當前的機制研究多集中于動物實驗，也僅局限于某一或某幾種機制，模型選擇與與傳統醫學辯證施治思想不符，針對此問題，應深入挖掘中醫藥偉大寶庫，用中醫藥理論輔以臨床經驗，加強基礎實驗與臨床研究的對接，構建符合中醫癥候的動物模型數據庫；臨床研究又過于關注缺血性腦卒中某一病程的某一機制，對于哪些機制發揮了主要作用，哪些機制僅是輔助，缺乏標準化的研究。因此，臨床研究中，采用辨證施治進行研究，應該更能闡明機制、提高療效，為臨床應用開辟道路。總之，應進一步完善中藥復方的干預形式、豐富研究方法、不斷充實基礎研究成果強力支撐其臨床應用，推動中醫藥事業的現代化發展。