老年人藥物不良反應風險預測的研究進展

王大遒 毛智慧 王愛平

(1遼寧中醫藥大學護理學院，遼寧 沈陽 110001；2中國醫科大學附屬第一醫院護理部)

藥物治療在預防疾病、控制癥狀和延緩疾病進展中起重要作用，與此同時藥物也會對人體造成不良影響，如藥物不良反應(ADR)和藥源性疾病。世界衛生組織(WHO)將ADR定義為在預防、診斷、治療疾病或調節生理功能過程中，給予正常劑量的藥物時出現的任何有害的和與作用目的無關的反應〔1〕。老年人由于慢性病共病和多重用藥的存在，認知功能下降，再加上老年人隨著增齡而發生的藥效動力學和藥代動力學改變及藥物-藥物之間的相互作用，更易發生ADR〔2～4〕，而ADR可增加藥物相關住院率〔5，6〕、延長住院時間〔7〕和增加治療費用〔8～10〕，同時也會增加老年綜合征的風險〔11〕，降低生活質量〔12〕，甚至導致死亡率的增加〔2，13〕。在所有ADR報告中，有關老年人的ADR報告呈持續增長的趨勢〔14〕，老年人的ADR已成為廣泛關注且亟待解決的公共衛生問題，嚴重影響老年人的用藥安全。現將老年人發生ADR的相關問題的研究進展進行綜述。

1 老年人ADR的發生率

Alhawassi等〔15〕的系統綜述顯示，老年人ADR發生率為5.8%～46.3%，不良反應平均發生率為11%。Angamo等〔16〕對發達國家和發展中國家老年人ADR進行了綜述，結果顯示發達國家老年人不良反應相關入院率為6.3%，發展中國家則為5.5%。Parameswaran等〔17〕在澳大利亞南部兩家醫院進行前瞻性的現況調查發現，老年人的ADR相關入院率為18.9%。de Figueiredo等〔18〕發現，巴西的老年人住院期間不良反應發生率為21.1%。Lai等〔19〕對中國大陸地區80歲以上的老年人的調查發現40.3%的老年人經歷過ADR。Nair等〔20〕的另一項回顧性研究，對因不良反應入院的老年人進行了出院后12個月的隨訪，研究發現13.4%的老年人因不良反應而再次入院。發生不良反應的老年人中，15.4%存在復發性ADR〔13〕。

2 老年人常見的ADR

Pedros等〔21〕的對老年人因不良反應緊急入院這一現象進行了橫斷面調查結果顯示，腎素-血管緊張素系統抑制劑引起的急性腎衰竭、抗凝劑引起的出血及抗血小板聚集藥物和(或)非甾體類抗炎藥引起的上消化道出血是最常見的不良反應。Shade等〔22〕以病人報告的方式對美國農村地區的社區老年人的ADR發生情況進行了調查，研究發現中樞神經系統癥狀(頭暈、嗜睡)、口腔干燥、胃腸道反應、嘶啞(喉嚨)、性欲減退、便秘或腹瀉、皮膚瘀斑、關節及肌肉痛等為常見不良反應。齊曉漣等〔23〕對首都醫科大學宣武醫院所有60歲以上老年人的院內不良反應報告進行了回顧性分析，研究發現皮膚及其附件損害(皮疹、皮膚潰爛滲出、充血性紅斑、蕁麻疹等)、中樞神經系統癥狀(寒戰、高熱、頭暈、躁動、失眠等)、呼吸系統癥狀(胸悶、喘、咳嗽、氣短、痰中帶血等)、靜脈炎(輸液部位紅腫、靜脈炎)、心血管系統癥狀(心力衰竭、心率增加、血壓升高、突發房顫等)為前5種最常見不良反應類型。該研究還發現，中藥引起的不良反應常見表現為中樞神經系統癥狀、皮疹、浮腫、心血管癥狀和肝損害。王瓊〔24〕的研究結果顯示，老年人前5位常見不良反應臨床表現依次是代謝和營養障礙(低血糖、低血鉀)、 胃腸系統損害(惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血)、心血管系統損害(低血壓、高血壓、心力衰竭、心律失常、心悸、心肌缺血等)、二重感染、全身性損害(寒戰、高熱、水腫、過敏樣反應等)。老年人常見ADR匯總見表1。

表1 老年人常見ADR

3 易引起老年人ADR的常見藥物

由于老年人同時患有多種疾病，使得老年人同時服用多種藥物，馬向芹〔25〕對我國老年慢性病病人的用藥情況進行調查發現，我國老年慢性病病人人均患病3.49種，人均用藥(2.78±2.03)種，84.4%的老年人至少使用1種保健品，人均用保健品(2.52±1.70)種，39.3%的病人中西藥合用。Pedros等〔21〕的研究結果顯示腎素血管緊張素系統抑制劑、抗凝劑、抗血小板藥聚集藥和非甾體類抗炎藥最易引起老年人ADR。Chan等〔7〕的研究發現，最易引起老年人發生ADR的藥物為心血管系統藥物，其次為抗凝劑、抗血小板聚集藥和化療藥。齊曉漣等〔23〕的研究結果顯示，易引起ADR的藥物類型為抗生素、心腦血管用藥、中藥、生物制劑、解熱鎮痛藥等。Parameswaran等〔17〕的研究顯示，心血管系統藥物中利尿劑、作用于腎素血管緊張素系統的藥物、β受體阻滯劑最易引起ADR，抗抑郁藥和阿片類藥物也易引起老年人發生ADR。其他易引起ADR的藥物還包括強心苷(地高辛〔26〕)、降糖藥〔24〕、小劑量阿司匹林〔26〕。

4 老年人發生ADR危險因素和(或)預測因素

近年來，通過識別發生ADR的危險因素，進而采取個體化干預措施的方式已成為ADR預防的關鍵。目前可檢索到的文獻中，關于老年人發生ADR的危險因素可歸類為病人相關因素、疾病相關因素、藥物相關因素及其他因素。

4.1病人相關因素 年齡〔16，27，28〕、女性〔16，27，29～31〕是導致老年人發生ADR的顯著危險因素。此外，居住地為農村地區及低收入同樣也是發生ADR的危險因素〔13〕。

4.2疾病相關因素 現有的文獻結果表明，55%～98%的老年人同時患有兩種以上的慢性病〔32〕，且共病負擔〔29〕(≥4種疾病〔33〕)是老年人發生ADR的危險因素，其他疾病相關的危險因素有心力衰竭〔18〕、既往患過腎病〔33〕、腎功能不全〔34〕、既往患過肝病〔33〕、營養不良〔33〕〔體重指數(BMI)<18.5 kg/m2〕、癡呆〔34，35〕等。

4.3藥物相關因素 由于老年人存在慢性病共病的現象，而且多服用藥物來控制癥狀和延緩疾病的進程，所以合并用藥的現象使得老年人更容易發生ADR〔3，28～30，36，37〕，如服藥種類(≥6種〔33〕)和所服用的藥物數量多〔38〕的老年人。Angamo等〔33〕的前瞻性橫斷面研究結果提示，既往發生過ADR也是老年人發生ADR的危險因素。某些藥物的使用，如降壓藥的聯合用藥〔34〕、利尿劑〔6，33〕、作用于腎素血管緊張素系統的藥物〔血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)〔39〕、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)〔2，21〕〕、鈣通道拮抗劑〔40〕、苯二氮類藥物〔3〕、抗凝劑〔6，37〕、中樞神經興奮劑〔6〕、抗生素〔37〕、鎮靜劑〔41〕、非甾體類抗炎藥〔40〕(阿司匹林〔39〕)、服用中草藥〔42，43〕、潛在不適當用藥(PIMs〔41〕，抗膽堿能藥物〔34〕)、藥物之間的相互作用〔4，6〕也與老年人發生ADR有關。Guo等〔14〕的研究結果表明，2010年和2011年所有上報的ADR中，50.9%和40.6%的不良反應與中藥(中藥注射劑)相關。此外，3個月內有藥物變化〔34〕(如劑量改變、中斷治療等)、自行服藥〔37，44，45〕、服藥依從性差〔46〕等行為也是導致老年人發生ADR的危險因素。

4.4其他因素 住院時間超過12 d〔18〕、既往發生過跌倒〔30〕、日常活動能力受限〔30，47〕、3個月內住過院〔42〕、吸煙〔48〕、飲酒〔40〕等也與ADR的發生有關。

5 老年人ADR風險預測模型

近年來，基于預測老年人ADR的發生風險而識別出ADR高風險人群已成為預防ADR的策略之一，即通過對老年人發生ADR的風險按照概率大小進行分層，協助臨床醫護人員快速準確地識別出ADR潛在的人群，進而進行密切監測，提供有針對性的個體化治療，為老年人的臨床用藥決策提供依據。然而，預測老年人ADR在臨床工作中仍存在很多困難。一方面，老年人ADR癥狀不典型，且難以鑒別該癥狀是疾病引起的還是藥物引起的，這就很容易導致應用不必要的藥物治療這個癥狀(處方瀑布)，藥物與藥物之間的相互作用進而增加發生ADR的風險〔49〕；另一方面，由于溝通和不良反應報告等方面的困難，使得癡呆和認知障礙的老年人的ADR監測成為亟待解決的問題〔50〕；此外，由于老年人經常被排除在臨床試驗之外，使得對老年人群中藥物風險的理解受到限制，進而可能導致臨床指南的不恰當應用〔51〕。因此，鑒別出老年人發生ADR的危險因素及預測出發生ADR高危人群，對獲得更好的治療結果是至關重要的。Stevenson等〔51〕對2012年11月之前可檢索到的老年人ADR預測模型進行了系統綜述，所納入的4個模型的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.623～0.730，模型預測能力一般。

在所有可檢索到的老年人ADR預測模型中，最受關注的就是針對65歲以上住院老年人的GerontoNet不良反應風險評分〔52〕，該模型將7個預測因子按OR值進行賦分，總分為10分。將該模型用于歐洲4所醫院共483例老年人進行驗證，得到的AUC為0.7。但是O′Connor等〔53〕、Petrovic等〔54〕、O′Mahony等〔55〕及Lavan等〔56〕對GerontoNet不良反應風險評分進行了外部驗證，所得到的AUC分別為0.62、0.64、0.60和0.57。且大部分老年人ADR預測模型所納入的預測因子也主要集中在老年病人的一般資料、服藥情況及疾病情況，較少考慮到老年人群由于不恰當的藥物改變而引發的ADR〔46〕。Parameswaran等〔34〕建立并驗證了社區老年病人因ADR入院的預測模型，首次將3個月內藥物改變(2分)作為預測因子納入模型，經建模隊列和驗證隊列所得的AUC分別為0.70和0.67。目前可檢索到的老年人ADR相關風險預測模型見表2。

表2 老年人ADR相關風險預測模型

續表2 老年人ADR相關風險預測模型

現有的老年人ADR相關風險預測模型因其都存在一定的缺陷，所以尚未被廣泛接受，且均為在臨床的實際工作中得到應用。預測模型在驗證階段預測的準確性往往比建模階段的低，主要原因為建模方法存在不足及建模隊列與驗證隊列的人群存在差異〔60〕，在實際應用的場景中，病人的年齡、性別、患病率和疾病的嚴重程度等往往與建模隊列不同〔61〕。此外，模型建立時應該包括可用來預測該結局的所有變量，同時要求這些變量能夠被清晰界定及穩定測量，即短時間內多次測量結果間不會有很大的變化〔61〕。然而，老年人的用藥風險是復雜的，且是多維度的，包括臨床相關變量、社會方面的危險因素、高風險藥物等等，如果模型能夠將臨床的、社會的和藥物相關的變量之間復雜的相互作用描繪出來，將老年個體未來發生ADR的風險進行分層，那么這個模型可用于臨床醫生和患者針對老年人合理用藥的決策支持工具〔51〕。

綜上，ADR對于老年人而言是個常見的臨床問題，與發病率和死亡率顯著相關，且由于大部分的老年人ADR是可預防的〔16，49〕和可預測的〔13，18〕，因此，深入探究老年人發生ADR的預測因子及其之間的相互作用，開發出易于使用及有效且高效的老年人發生ADR風險預測工具，識別出老年人中發生ADR的高危人群及提高老年人ADR監測及預防意識是十分必要的，不僅可以減少ADR的發生，提升老年人的用藥安全，還可以提高老年人的生活質量，進一步優化醫療資源。