識別和降低研究用新藥在首次人體和早期臨床試驗中風險的策略指導原則（二）

歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會（2017年7月更新）

（吳宇佳 譯 陳菡菁 校 李雪寧 審校）

（續前）

7 FIH和早期CT的劑量選擇

7.1 一般考慮

謹慎地選擇IMP給藥劑量對于保護參加FIH和早期CT的受試者至關重要。應特別注意估計在人體中初始劑量給藥下預期達到的暴露量，以及隨后劑量遞增至預定的最大預期暴露量。相比于動物和人之間的相對劑量水平，比較人類給藥后的預期暴露量與早期動物試驗或人體試驗中觀測到某些作用時的暴露量，更加有意義。

在計算起始劑量、劑量遞增步幅和最大暴露量時，應考慮所有可獲得的非臨床研究結果（PD、PK、TK和毒理學特性、劑量或暴露量-效應關系等）。此外，還須考慮試驗期間來自先前的隊列或個體的CT數據（例如PK、PD和不良反應的報告，參考第8.2.7部分）。具有類似作用方式的藥物的非臨床和臨床經驗也是有幫助的。

方案中應說明并概述CT中的起始劑量、最大暴露量以及劑量遞增步幅。還應詳細描述基于新產生的CT數據而調整計劃劑量遞增步幅的決策標準。偏離預先指定的劑量遞增方案和決策的標準將須要提交（一個或多個）方案實質性變更。如果劑量遞增已經達到預定的最大暴露量，并且申辦方對可用數據的全面分析得出有必要進一步謹慎地增加劑量的結論，那么也需要遞交方案實質性變更。

方案中應包括有關如何確定劑量和暴露水平所使用的計算和方法，包括建模方法（例如PK/PD和基于生理的藥代動力學（physiologically-based pharmacokinetic,PBPK），并應在IB中進行總結。

對于探索性CT的起始劑量和最大劑量（暴露量），請參考ICH指導原則M3（R2）指南。如果已經按照ICH指導原則M3（R2）的規定在小劑量（microdose）下對人進行了IMP給藥，則任何隨后使用非小劑量的研究都應在本FIH/早期CT指導原則的范圍內。

7.2 健康受試者的起始給藥劑量

通常，應在完成的非臨床安全性研究中確定未見明顯毒性反應劑量（no observed adverse effect level,NOAEL）。從適當的動物研究中得出的NOAEL是公認的安全性基準，并且可以用作確定合理的安全起始劑量。應當用最相關種屬（不一定是最敏感的種屬）NOAEL劑量下所達到的暴露量估算人類的等效暴露量。估算應基于最新的模型（例如PK/PD、PBPK）和/或使用異速（allometric）法。

還應確定在非臨床的藥理學研究中顯示PD效應的暴露量，包括在可行情況下于人體組織中進行的離體和體外研究，并且應使用這些數據來確定人體的最低預期生物效應劑量（minimal anticipated biological effect level, MABEL），估算人體內的藥理學活性劑量（pharmacologically active dose, PAD）和/或預期的治療劑量（anticipated therapeutic dose, ATD）范圍。當使用這些方法時，須考慮到人與動物對IMP的作用方式的敏感性存在潛在差異。此外，計算MABEL、PAD和/或ATD時應考慮在人和相關動物種屬的靶細胞中進行的體外靶點結合和受體占領研究，以及相關動物種屬在藥理活性劑量下的暴露量。所有相關數據都應盡可能地以合適的建模方法總結歸納分析，以確定MABEL、PAD和/或ATD。

除非有可靠的科學依據顯示可以提供更高的劑量，健康受試者的起始劑量應為預期低于PAD暴露量的劑量。根據在非臨床研究中發現的與人類相關性的不確定性水平（參考第4.1和4.4部分）以及對預期靶點的了解（參考第6.1和6.2部分），起始劑量應與MABEL、PAD或NOAEL相關。起始劑量選擇的科學依據應包含在方案或IB中。

為了進一步降低發生不良反應的可能性，通常在計算人類的起始劑量時采用安全系數。安全系數應與以下潛在風險相關：

1）活性物質的新穎性。

2）活性物質的藥效學特征，包括不可逆作用或長久作用以及劑量效應曲線的形狀。

3）用于安全性測試的動物模型的相關性。

4）安全性結果的特征。

5）與估計的MABEL、PAD和預期的人體暴露量有關的不確定性。

此外，還應解決非臨床研究中發現的問題和CT中如何監測潛在靶器官的效應，這些可能影響安全系數。使用的安全系數的原因應在IB和方案中詳細說明。

7.3 患者的起始給藥劑量

7.2節中概括的類似考慮因素同樣適用于確定患者的安全起始劑量。為患者選擇FIH /早期CT的起始劑量（即沒有健康受試者的前期數據）的目標是確定預期具有最小藥理作用并且可以安全使用的劑量。起始劑量還應考慮所研究疾病的性質及其納入CT患者病情的嚴重性。在某些情況下，遠低于人體預期藥理劑量的起始劑量可能不是很合適。在任何情況下，都應提供劑量選擇的理由并告知CT中的受試者。

如果可以預見健康受試者與患者之間IMP的靶點分布、藥代動力學或安全性方面會存在潛在差異，則應考慮在第一組患者中恢復使用SAD的設計（采用適宜的劑量遞增）。

在特定情況下也可以考慮其他方法，例如用于腫瘤患者（參考ICH指導原則S9）、其他嚴重疾病或患者所剩生命有限的疾病的研究。通常，如果有適當的理由，對于晚期腫瘤或生命有限的疾病來說，在非臨床研究中得到的最高劑量或暴露水平可能不會限制CT中的劑量遞增或最高劑量。

還應特別注意特殊人群，例如兒科（參考ICH指導原則 E11）。

7.4 劑量遞增

除了定義起始劑量和最大暴露量（參考第7.5和8.2.10部分）外，方案中還應概述CT期間增加劑量的標準（參考第8.2.9部分）。應說明從一個隊列到下一個隊列的最大劑量/暴露量增加的倍數，以及要評估的最大隊列數。劑量水平的選擇應包括估計要達到的暴露水平、潛在的不良反應（如果存在），以及可能的PD效應（如果相關且可行）。計算出的PAD/ATD也應考慮在內。在兩個劑量水平之間的劑量增加應以非臨床研究中確定的劑量/暴露-毒性或劑量/暴露-效應關系為指導，并在回顧先前隊列產生的臨床數據后進行調整（參考第8.2.7和8.2.9部分）。劑量增量的大小應考慮劑量/暴露-毒性或劑量/暴露-效應曲線的陡度以及這些關系估計中的不確定性。另一個需要考慮的因素是可靠性，也就是在潛在的嚴重/不可逆影響產生之前，可以在人體監測到的潛在的不良反應。此外，如果有證據表明非線性PK可能導致暴露量超比例增加，則應考慮較小的劑量增量，尤其是在SAD/MAD的后期。如果新產生的臨床數據顯示與非臨床或模型模擬數據有實質性差異，則可能須要調整計劃的劑量水平。計劃劑量水平的改變應考慮劑量效應曲線的陡度或靶點飽和度等方面的因素。如果可獲得的數據表明暴露水平已達平臺期，則在確定劑量遞增步幅（以及MAD中的給藥頻率）時應考慮到這一點。劑量水平的更改可能須要進行實質性變更，除非方案中預設的決策標準涵蓋了此類更改。

7.5 最大暴露量和給藥劑量

方案中應為每個試驗部分預設好預期的最大暴露水平，并且除非進行實質性方案變更，否則不能超過該水平。應根據所有可用的非臨床和臨床數據，包括PD、PK、毒理學研究結果以及在預期治療劑量范圍內的暴露量，來證明最大暴露量的設置是合理的。必要時要考慮靶點的飽和，并在達到靶點的完全抑制或激活并且通過增加劑量不能有進一步的治療效果時，對最大暴露量進行考慮。

在某些情況下，可以使用最大劑量，例如在無法充分測量暴露的研究中。

通常，健康受試者的最大暴露量應在估計的人體藥效劑量范圍內。但是，如果科學上合理并且從安全角度考慮是可接受的，可謹慎地研究超過藥效劑量范圍的暴露水平，同時要參考第4部分所介紹的不確定性等因素。

對于患者參與的試驗或試驗部分，應明確定義最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）（如適用），一旦確定便不得超過。確定劑量范圍時，應始終考慮潛在的治療/臨床相關劑量（暴露）和預期的獲益/風險的平衡。健康受試者人群不適合使用MTD方法的試驗設計。

7.6 單劑量到多劑量

在多隊列研究選擇合適的給藥間隔和給藥時間時，應考慮IMP的PK、PD特性，可用的非臨床安全性數據以及以前單次給藥隊列所有的受試者數據。應特別注意預期濃度范圍內線性與非線性PK、PK半衰期與作用持續時間、以及潛在的蓄積作用。

方案中應為每個隊列規定最長給藥時間。在先前的SAD試驗中，應該已經涵蓋了多次給藥后的預期暴露量（Cmax和AUC0-τ）。但是，如果多次給藥后出現的臨床數據表明對研究的SAD部分中觀察到的不良反應可耐受，則可以考慮在MAD部分中進行更高暴露水平的試驗，前提是在方案中預先描述相關內容并且低于設定的最大暴露水平。多劑量給藥還可探索不同的給藥方案和時間表，例如從每日1次給藥轉換至每日2次給藥。

7.7 給藥途徑

在人體中給藥途徑的選擇應基于非臨床數據，IMP的特征和預期的治療用途。

靜脈給藥時，緩慢滴注可能比推注更合適。滴注可以及時停止輸液從而減輕不良后果。

（待續）