醫療機構制劑芪參健心顆粒制備工藝初步研究

翁靜艷 趙柳婭 姚幫新 印杰 張建中 呂遷洲 李曉宇

（復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032）

芪參健心顆粒（下簡稱“健心顆粒”）為我院自制制劑，由黃芪、苦參、甘草等藥材組成，臨床用于病毒性心肌炎，及由此引起的早搏、心律失常等，療效顯著[1]。方中黃芪味甘，性微溫，補氣升陽，生津養血，行滯通痹治其本；苦參味苦，性寒，清熱解毒，燥濕利尿治其標；炙甘草味甘，性平，補脾和胃，益氣復脈。諸藥相互配伍，以達益氣活血、固本解毒功效。

中藥顆粒劑是按照特定的方法將中藥提取物與適宜的輔料或部分中藥細粉按一定比例均勻混合制成顆粒狀的劑型，又稱沖劑。具有劑量小，速效及攜帶、貯存、服用方便等特點。在中藥顆粒劑制備工藝的研究中，藥物和輔料的性質、藥材的提取、純化、制粒方法等對制劑的成型性和穩定性至關重要[2]。本研究在詳細評估健心顆粒制備流程、生產工藝的基礎上，篩選出具備可控性和重現性的生產工藝，進而提高健心顆粒制劑質量控制水平，為健心顆粒的工業化生產和市場推廣提供依據。

1 材料和方法

1.1 儀器設備

BS124S電子天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司）；SHSL型調溫電熱套（上海樹立儀器儀表有限公司）；GMP-0熱風循環烘箱（江蘇省范群干燥設備廠）；DHG型系列電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；N-1001型旋轉蒸發器（上海愛郎儀器有限公司）。

1.2 試劑試藥

黃芪、苦參、炙甘草藥材購于上海虹橋中藥飲片有限公司；黃芪甲苷對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110781-201314）；工藝用水為自制純化水，符合中國藥典（2020年版）純化水質量標準；其他試劑均為分析純。

1.3 制備方法

取黃芪、苦參、炙甘草等，分別加水10倍量和8倍量煎煮二次，第一次2 h，第二次1 h，煎液濾過，合并濾液并濃縮，放冷至40 ℃，邊攪拌邊緩緩加入乙醇，靜置24 h，取上清液濾過并濃縮，加入糊精和淀粉適量，攪勻，制粒，干燥，制成1 000 g，分裝，即得。

1.4 評價指標及測定方法

1）成型性 采用雙篩分法[3]，精密稱定制備好的顆粒，質量為m1（g），收集能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒，質量為m2（g）。成型率（%）= m2/m1×100%。

2）堆密度 精密稱取適量顆粒，裝入干燥量筒中，顆粒從高于量筒口5 cm 處落下，使松緊適度，根據重量和容積計算堆密度。

3）流動性 流動性對顆粒劑的重量差異影響較大。采用固定漏斗法，計算出休止角，休止角越小表示顆粒的流動性越好。

4）吸濕性 精密稱取干燥至恒重的顆粒，質量為m1（g），移入已干燥至恒重的稱量瓶瓶底，厚約2 mm，開蓋，置于25 ℃、相對濕度為75%恒溫培養箱中48 h，精密稱定，質量為m2（g）。吸濕率（%）=(m2－m1)/m1×100%。

1.5 制劑成型性研究

在原有制備方法中，不同輔料之間配比、成品的制粒方法、干燥條件等重要中間過程均沒有明確、量化的規定，通過引入量化方法、敏感分析等對關鍵數據進行篩選，以期獲得重現性好、穩定性高的制備工藝[4-6]。

1）輔料配比和用量 考察輔料淀粉、糊精按照不同比例混合（1∶1，1∶2，1∶5，1∶10，1∶20，1∶30）后制粒的顆粒性質。通過稱取等量的浸膏，分別加入等量上述輔料混勻，以“1.4”所述指標進行評價，篩選出適宜的輔料配比。

2）制顆粒所用濕潤劑 選擇70%、80%、90%三種不同濃度的乙醇溶液作為潤濕劑，制軟材，再制濕顆粒，觀察制粒情況。

3）濕顆粒干燥溫度的選擇 在濕顆粒的干燥工藝上，通過設定等間隔的不同溫度，統一干燥5 h，觀察制粒結果。

2 結果

2.1 輔料配比和用量

按照1∶20的比例混合淀粉和糊精為輔料制得的顆粒，具有流動性好、成型率高，吸濕率低的特點，是制備健心顆粒優良的輔料配比（表1）。

表1 輔料配比對制粒的影響

2.2 制顆粒所用濕潤劑

選80%乙醇為濕潤劑制成的顆粒較好（表2）。

表2 不同濃度的乙醇對制粒的影響

2.3 濕顆粒干燥溫度的選擇

干燥時間為5 h，干燥溫度70 ℃的情況下，顆粒干燥效果較好且易整粒（表3）。

表3 干燥溫度對制粒的影響

通過上述一系列步驟及評估，最后選定的健心顆粒的制備工藝為：制粒輔料淀粉與糊精按照1∶20配比，潤濕劑選擇80%乙醇溶液，干燥溫度為70 ℃，干燥5 h。

2.4 驗證三批生產結果

按照上述制備工藝投料生產，驗證三批健心顆粒（批號為J-030301、J-040101、J-052001），參照原《芪參健心顆粒質量標準》及2020 版《中國藥典》四部顆粒劑項下相關規定，進行本品的質量研究，確立本品的粒度、水分、微生物限度等項目的質量控制方法及指標，結果表明，該生產工藝重現性好，制備的健心顆粒穩定可控，符合本品質量標準及藥典顆粒劑項下相關規定（表4）。

表4 健心顆粒檢查結果

3 討論

合適的輔料是顆粒劑制劑工藝的關鍵步驟。經預試驗發現，單一輔料或制粒困難或無法制得理想的顆粒，因此本實驗選用混合輔料。本品處方中含較多黃芪、炙甘草，口感較好，故輔料中未增加矯味劑。

本研究的制粒工藝是浸膏加入輔料、潤濕劑進行濕法制粒，采用擠出制粒法。有研究表明，一步制粒法，所制得顆粒色澤大小均勻、成型率高、不易吸濕、易于保存[7-8]，故今后需對健心顆粒制備工藝進行深入研究，優選最佳制備工藝，以期確立一套適合規模化生產的工藝流程。

本研究在測定健心顆粒有關制劑學參數、評估制劑成型工藝的基礎上，對健心顆粒制備工藝和質量控制進行了初步探索，為健心顆粒的規模生產奠定基礎。健心顆粒作為一個在臨床上得到病患廣泛認可的醫療機構制劑產品，需要進行進一步的藥理毒理學研究、全面的質量標準指定以及制備工藝的深入研究，為健心顆粒的市場推廣提供更可靠的理論基礎，惠及更多的病患。