淺談化學原料藥的制備工藝研究

李東科

(煙臺只楚藥業有限公司，山東 煙臺 264000)

?

淺談化學原料藥的制備工藝研究

李東科

(煙臺只楚藥業有限公司，山東 煙臺 264000)

化學原料藥制備工藝發展對藥品生產行業尤為重要，國內相關人士對化學原料藥制備工藝研究有待于更系統更專業的認識。本文從化學原料藥制備研究的一般過程出發，闡述原料藥制備研究的基本內容，以期望對化學原料藥制備工藝研究有所幫助。

化學原料藥；制備工藝；研究

1　引言

原料藥生產是醫藥產業的初始階段，在醫藥產業中占有極其重要的地位。我國對原料藥生產已實行審批制度，原料藥生產必須取得批文，否則不能生產。中國已成為化學原料藥生產大國，化學原料藥制備工藝比較成熟，但是與發達國家相比仍有差距。我國各制藥大企及研發機構正推行創新工藝及研發理念，不斷對化學原料藥工藝進行創新研究，推動我國化學原料藥生產水平逐步與國際接軌。

2　化學原料藥制備研究的一般過程

原料藥制備研究的一般過程分為六個階段：①確定目標化合物。②設計合成路線。③制備目標化合物。④結構確證。⑤工藝優化。⑥中試放大研究和工業化生產。

以上幾個階段基本反映了化學原料藥制備研究的大致過程。但是應當看到,這些階段并不是按序進行、一貫而下的,而是往往要經過多次的反復和調整

甚至推倒重來的過程才能達到目的。因此,在研究設計的初始階段,就應當對后面幾個階段的工作難度和可行性進行評估,以盡可能避免半途而廢的結局。

另外,就整個藥品的研究過程而言,原料藥的制備僅僅是個開始,后期的質量研究、安全性研究和有效性研究很有可能對制備工藝提出新的要求。按照我國目前的化學藥品分類體系,不同類別的原料藥其研究過程也呈現出不同的特點。

3　原料藥制備研究的基本內容

按照原料藥制備工藝研究的一般過程,該部分內容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述,從實驗室階段到工業生產階段均提出了相應的要求,同時強調了工藝過程控制的重要性。

3.1工藝的選擇

工藝的設計、選擇和實施的過程是賦予產品質量屬性的過程。就化學原料藥而言,工藝的選擇主要是對化學反應的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學發展到今天已經是一門非常成熟的學科,幾乎任何結構分子都可以通過特定的反應制備出來。因此,能否反應已經不再是主要問題,問題在于反應的選擇性!有機反應的選擇性一直是合成化學家們面臨的最大問題,有些化學家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講,工藝選擇的基本原則非常簡單:選擇性好的反應就是好反應,簡單的分離純化方法就是好方法!但是,實際的工藝選擇可能是一個非常復雜的問題。

3.2起始原料和試劑的要求

化學原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業化原料和試劑開始的。一般情況下,制備工藝中的起始原料和試劑應當具備明確的分子式、化學結構和化學名稱,其理化性質和雜質概況應當有公開發表的文獻作為參考,申報注冊時應一并提供相關的參考文獻。如果不能提供相關研究文獻,則要作為全新化合物對待,應對其工藝、結構、雜質和穩定性等進行全面研究,并建立必要的過程控制方法和終點檢查標準,相關研究資料應與其他申報資料一并提供。

有些時候,溶劑對于制備工藝和產品質量的影響要比我們想象的更加嚴重,尤其是原料藥精制溶劑的變化,這種變化可能對原料的固體形態會產生直接影響。由于原料藥的固體形態(晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況)與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關,因此,溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性(如活性較強而安全窗又較窄的藥物)的變化。對于難溶解性的原料藥,如果制劑為固體制劑(或混懸液),這一問題通常會表現的更加突出。

3.3制備工藝的過程控制和中間體要求

在制備工藝研究的初級階段,通常要對每一個步驟都進行認真檢查,每一個中間體都進行或簡或繁的表征;隨著研究經驗的增加和工藝數據的積累,工藝中的關鍵反應和關鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段,過程控制的關鍵點、關鍵中間體和終產品的質量標準應當已經建立起來。需要強調的是,僅僅依靠生產的終點檢驗往往難以控制原料藥的質量和純度,同時還要對生產的過程進行適當控制。

制備工藝中,離終產物越近的反應對原料藥質量的影響越大,所以應對接近終點的反應和原料藥粗品的純化過程進行詳細說明。一般應當包括以下內容:詳細的制備過程和雜質概況分析、粗品的產率、檢查粗品純度的方法、精制方法的詳細說明(例如常用的重結晶法,應包括所用的溶劑及其與粗品的比例、是否要趁熱過濾、是否使用脫色劑、溶液的降溫速度和終點溫度、母液是否回收后重復使用等等)、精制品的收率范圍、以及表明精制方法可以有效提高產品純度的支持性研究資料(如精制前后的色譜純度對比等)。

4　結語

工藝的設計、選擇和實施過程是賦予產品質量屬性的過程。好的質量或者不好的質量都是“經由設計而生產出來的”。檢驗是反映產品質量的重要手段,但無論檢驗項目的設置還是檢驗方法本身,都只能在一定程度上、選擇性地反映產品在某些反面的質量屬性。評價產品優劣的標準是依產品的用途而定的,就藥品而言,安全、有效和質量可控始終是評價其質量的最終標準。因此,在制備工藝的選擇上,不能簡單的認為只要生產出符合純度要求的原料藥就可以了,研究者應當將工藝設計、實施和改進的過程始終放在藥品安全、有效和質量可控的大背景進行綜合分析和考量。

[1]ICH.Q3a Impurities In New Drug Substances[S],2008.

[2]林炳勇.創新藥物制備研究的規范化設計[D].山東大學,2007.

[3]FDA.Guidance for IndustryDrug Product Chemistry,Manufactur2ing,and Controls Information[S],2003.

李東科，煙臺只楚藥業有限公司，研究方向：化學合成原料藥，本科，研究方向：化學合成原料藥，本科。

R95

A

1671-1602(2016)16-0017-01