低氧微環境下內質網應激及相關疾病

張夢雨，賀雨潔

（西北農林科技大學，陜西 咸陽 712100）

1 內質網應激

1.1 內質網結構和功能

內質網是真核細胞才具有的細胞器，存在于細胞質當中，外形如同囊腔和細管，內部連通，隔絕細胞質基質。內質網是細胞膜系統的一部分，外部連接細胞膜，內部連接細胞核外膜，同時連接細胞中的各種結構，使之成為一個整體。內質網最主要的功能是合成蛋白質，并且對蛋白質進行加工和運輸，同時內質網還具有脂類合成、解毒和鈣池的作用[1]。

1.2 內質網應激

內質網應激指的是在低氧、蛋白糖基化障礙、鈣離子紊亂等刺激下，導致內質網出現紊亂的病理過程，這是一種亞細胞層次的應激[2]。內質網應激分為三種類型，第一種是未折疊蛋白質反應，此時折疊錯誤蛋白或者未折疊蛋白質會在內質網的囊腔內聚集[1]；第二種應激類型是內質網超負荷反應，此時蛋白質在內質網內部大量聚集；第三種是固醇調節級聯反應，此時會有嚴重的膽固醇缺失，引發固醇調節蛋白結合通路蛋白產生反應。一定程度的UPR能夠減輕ERS，幫助內質網恢復功能，但是過強或者時間過長的UPR，會通過不同的路徑誘導細胞凋亡。因此，UPR既能夠對細胞起到保護作用，還對細胞有毒性作用。ERS過程中細胞存活和細胞凋亡同時被激活，一方面能夠通過應激蛋白適應新的內部環境，另一方面會引導細胞凋亡基因進行表達。

1.3 低氧微環境和ERS的關系

氧在高等動物的生命過程中占據著極其重要的地位。當細胞組織中的氧含量不能夠提供正常細胞的氧需求時，就會造成低氧微環境[2]。當機體中存在腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病等疾病時，就會伴隨低氧微環境的產生。低氧是導致ERS的主要原因之一，因此ERS和上述能造成低氧微環境的疾病的發生有密切關系。如果低氧時間過長時，ERS會損傷內質網的正常功能，導致細胞凋亡[3]。

2 內置網應激和相關疾病

2.1 內質網應激和腎臟疾病

腎臟需要合成蛋白質數量約占身體總量的42%，這表明腎臟細胞是ERS高度敏感的部位。目前，有關ERS在腎臟疾病病理過程中的作用研究是學者們極感興趣的研究方向之一。BiP等分子伴侶在腎臟中具有連續分布的特性，這表明這個伴侶分子參與到腎臟細胞的蛋白質合成過程，并且影響著蛋白質折疊和運輸。利用基因技術把變異的BiP基因植入小白鼠體內，純合子小白鼠無法適應內質網應激，在出生不久后死亡；雜合子小白鼠也會隨著年齡增長出現腎小管萎縮等疾病。這表明BiP基因與腎臟維持結構和功能正常有很密切的關系。腎臟器官的眾多疾病和腎臟細胞內部的內質網應激有密切關系，維持內質網穩定能夠有效減緩或者治療腎臟疾病。

2.2 內質網應激和腫瘤

當腫瘤在機體內部產生時，會導致局部供血和供氧的減少，加劇氧含量的消耗，最終在腫瘤局部形成一個低氧微環境。低氧會誘發腫瘤細胞發生內質網應激，從而保證腫瘤細胞的生存。在對抗黑素瘤時，通過加入P4HB抑制蛋白質二硫鍵異構酶能夠有效減弱內質網應激，加速黑素瘤細胞的死亡，增強黑素瘤治療效果[4]。細胞能夠產生葡萄糖調節蛋白來協助蛋白質正確折疊和組裝。UPR的一個關鍵調節因子就是葡萄糖調節蛋白，并且該蛋白會在惡性腫瘤中高度表達。在腫瘤創造的低氧微環境內，葡萄糖調節蛋白的高度表達能夠減少細胞凋亡，幫助腫瘤細胞對抗化學藥物引發的細胞凋亡，幫助腫瘤細胞產生耐藥性和免疫耐受性。因此，綜合眾多研究，ERS已經是治療腫瘤的研究熱點，在腫瘤治療中具有很重要的作用。

2.3 內質網應激和心血管疾病

高血壓目前是心血管疾病中患病率最高的疾病，在發病過程還會伴隨著心肌肥厚和血管重構等并發癥。研究發現，內質網應激的通路蛋白和高血壓中的血管重構和左室肥厚有密切關系，這些蛋白包括CHOP、BiP、Ero1-La、GRP78等蛋白。在高血壓發展的早期會有CHOP引導的ERS，在血壓上升期間還有內質網應激反應GRP78的高度表達，這表明CHOP、GRP78和高血壓的病理過程有非常密切的關系，是心肌細胞內質網應激失衡的結果。隨著內質網研究和臨床醫學的不斷發展，研究表明ERS三條通路的重要分子能夠維持內質網內環境穩定，但是過度的ERS會激發CHOP等凋亡途徑，導致ERS通路中的GRP78等異常表達，引發細胞損傷凋亡，這表明ERS和心血管疾病有密切關系。因此，明確ERS機制，能夠通過ERS找到治療心血管疾病的切入點。

3 結論

分析內質網應激和低氧微環境的關系，研究內質網應激反應和腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病等疾病的病理關系，能夠為以上疾病的治療提供新的切入點，幫助醫學研究者開發出更加有效地治療藥物，減輕病人痛苦，提升當代社會的醫學水平。