昆仙膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性與安全性的Meta 分析

蘭偉文，孫佳文

（湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢）

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以受累關(guān)節(jié)的滑膜炎癥、進行性破壞為主要表現(xiàn)，后期可累及全身各個器官、系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病[1]，在祖國醫(yī)學(xué)里歸屬于“痹癥”范疇。由于其致殘率隨著病程的延長而增加，早期的達標(biāo)治療就尤為重要，甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）長期以來在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中作為錨定藥物，療效明確，但也存在骨髓抑制、肝功能異常等不良反應(yīng)[2]。昆仙膠囊（Kunxian Capsule，KX）是“九五”國家中醫(yī)藥重點科技攻關(guān)項目成果，近年來在臨床上治療RA 的應(yīng)用也俞加廣泛，今為進一步了解KX 聯(lián)合MTX 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性，進行此項Meta分析，以望為臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

發(fā)表在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊上，KX 聯(lián)合MTX 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的前瞻性臨床隨機對照研究的相關(guān)文獻，時間截止2020年5月31日。

1.2 文獻檢索

由兩名研究者分別獨自在中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed 中進行文獻檢索。中文檢索主題詞為“昆仙膠囊”，英文檢索詞為“Kunxian Capsule”，為避免遺漏，不選定其他限定詞。排除動物實驗、臨床個案報道、發(fā)明專利、綜述和不同數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)文章等。同時，對初篩的文章中的參考文獻進行審查，以避免遺漏可能相關(guān)的研究。

1.3 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究納入的患者需符合RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者不限制為老年人；（2）研究設(shè)計類型為前瞻性臨床隨機對照試驗；（3）治療組以KX 聯(lián)合MTX 為干預(yù)措施，對照組僅使用MTX 常規(guī)治療，藥物劑量不作要求，給藥方式為口服，治療時間至少12 周；（4）研究結(jié)局指標(biāo)包含臨床總有效率、紅細胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、健康評估問卷（HAQ）評分、晨僵時間或不良反應(yīng)中一項。需同時符合以上4 項標(biāo)準(zhǔn)方可納入，不符合以上任意一條標(biāo)準(zhǔn)的研究均予以排除。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用Cochrane 手冊中的Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具評估最終納入文獻的偏倚風(fēng)險，包括是否采用并隱藏合理的隨機方案、是否有盲法、是否存在失訪偏倚、發(fā)表偏倚和其他偏倚。

1.5 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者使用統(tǒng)一設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表，各自從最終納入的文獻中提取錄入以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表時間、入組人數(shù)、年齡、病程、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)，然后互相校對核實，直至雙方一致。

1.6 統(tǒng)計分析

使用Rev Man 5.3 軟件對最終數(shù)據(jù)進行Meta 分析。連續(xù)性變量根據(jù)測量方法及單位是否相同分別采用加權(quán)均數(shù)差(WMD) 和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，同時以95% 的可信區(qū)間（95% CI）作為統(tǒng)計分析的效應(yīng)值。二分類變量采用危險比（RR）和95% CI 作為統(tǒng)計效應(yīng)量。采用I2檢驗所納入研究的異質(zhì)性，如果I2＞50%（P＜0. 1），說明異質(zhì)性高，則先進行異質(zhì)性分析并處理，如果依然無法消除異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模式進行Meta 分析；如果I2≤50%（P＞0.1），則說明異質(zhì)性低，可采用固定效應(yīng)模式進行Meta 分析。由于本研究納入文獻較少，未進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初始檢索出文獻260 篇，經(jīng)篩查后，最終納入4 個RCTs[3-6]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，其中n代表文獻數(shù)量。

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評估

最終納入4 個RCTs 的基本特征及文獻偏倚風(fēng)險評估分別如圖2 和圖3。

圖2 納入RCTs 的基本特征

圖3 文獻偏倚風(fēng)險條形圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率

納入的4 篇研究均報道了臨床總有效率，總共351 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果間的異質(zhì)性低（P=0.98，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析。結(jié)果表明KX聯(lián)合MTX 治療的臨床總有效率顯著優(yōu)于MTX 單藥治療[RR=1.22，95%CI（1.11，1.35），P＜0.0001]，見圖4。

圖4 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的臨床總有效率的Meta 分析

2.3.2 RF

納入的4 篇研究均報道了RF，總共350 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果間的異質(zhì)性低（P=0.61，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者RF 的下降程度顯著大于MTX 單藥治療[WMD=-19.75，95%CI（-33.48，-6.01），P=0.005]，見圖5。

圖5 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的RF 的Meta 分析

2.3.3 ESR

納入的4 篇研究均報道了ESR，總共350 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果間的異質(zhì)性低（P=0.42，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者ESR 的改善程度顯著優(yōu)于MTX 單藥治療[WMD=-8.31，95%CI（-12.15，-4.47），P＜0.0001]，見圖6。

圖6 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的ESR 的Meta 分析

2.3.4 CRP

納入的4 篇研究均報道了CRP，總共350 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果間的異質(zhì)性低（P=0.25，I2=26%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者CRP 的改善程度顯著優(yōu)于MTX 單藥治療[WMD=-2.78，95%CI（-4.01，-1.55），P＜0.00001]，見圖7。

圖7 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的CRP 的Meta 分析

2.3.5 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)

納入的3 篇研究[3-5]報道了壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，總共290 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果間的異質(zhì)性低（P=0.75，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者關(guān)節(jié)壓痛的改善程度顯著優(yōu)于MTX 單藥治療[WMD=-1.49，95%CI（-2.34，-0.64），P=0.0006]，見圖8。

圖8 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)的Meta 分析

2.3.6 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)

納入的3 篇研究[3-5]報道了腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，總共290 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果間的異質(zhì)性低（P=0.68，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者關(guān)節(jié)腫脹的改善程度顯著優(yōu)于MTX 單藥治療[WMD=-0.89，95%CI（-1.56，-0.22），P=0.009]，見圖9。

圖9 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)的Meta 分析

2.3.7 晨僵時間

納入的3 篇研究[3-5]報道了晨僵時間，總共290 例患者，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者晨僵的改善程度與MTX 單藥治療無明顯差異[WMD=-9.58，95%CI（-19.84，0.69），P=0.07]，見圖10。

圖10 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的晨僵時間的Meta 分析

2.3.8 HAQ 評分

納入的2 篇研究[3,6]報道了HAQ 評分，總共218 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性低（P=0.29，I2=11%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明KX 聯(lián)合MTX 治療對患者晨僵的改善程度顯著優(yōu)于MTX 單藥治療[WMD=-2.64，95%CI（-3.60，-1.67），P＜0.00001]，見圖11。

圖11 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的HAQ 評分的Meta 分析

2.3.9 不良反應(yīng)

納入的3 篇研究[3-6]報道了治療的不良反應(yīng)，主要有肝功能異常、血常規(guī)異常（白細胞、紅細胞、血小板或血紅蛋白減少）、胃腸不適，其中兩篇[4,6]報道了繼發(fā)感染，以上均采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果表明聯(lián)合治療的各項不良反應(yīng)總體上低于單藥治療，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖12。

3 討論

一直以來，RA 都是最常見的風(fēng)濕免疫病種之一，在我國的發(fā)病率約為0.34%，女性高于男性，其發(fā)病機制尚未完全闡明，目前研究已明確證明TNF-α、IL-6 等細胞因子及通過JAK/STAT 信號通路傳遞信號的細胞因子受體在疾病發(fā)病中至關(guān)重要[7]。而在中醫(yī)學(xué)上，RA 屬于“痹癥”范疇，《素問·痹論》指出“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，由此指明RA 的中醫(yī)基本病因，而機體正氣虧虛，加之風(fēng)寒濕邪阻滯經(jīng)絡(luò)，不榮則痛，不通則痛，為其基本病機。

近年來，各種生物制劑和靶向藥物相繼出現(xiàn)，而小劑量的MTX 仍是目前治療RA 的首選用藥，其主要通過抑制嘌呤和嘧啶的合成、核因子-κB（NF-κB）向細胞核的轉(zhuǎn)移、JAK-STAT 信號途徑和一氧化氮生成等方式發(fā)揮抗炎作用[8]。而KX 為純中藥制劑，以昆明山海棠祛風(fēng)除濕為君，淫羊藿祛濕益腎為臣，菟絲子、枸杞子益腎填精為佐，共奏補腎通絡(luò)，祛風(fēng)除濕之效。KX 的三期動物實驗研究表明，其可通過抑制TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 等炎性因子及γIP-10 mRNA 基因的表達，達到顯著緩解膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠的關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞及滑膜細胞增生的功效[9,10]。由此可見，兩者治療RA 的作用靶點不同，聯(lián)合用藥在理論上是可行的。

通過本次Meta 分析，我們發(fā)現(xiàn)KX 聯(lián)合MTX 與MTX 單藥治療RA 均可改善患者關(guān)節(jié)癥狀、炎癥及生活質(zhì)量。其中，聯(lián)合治療方案對于RA 患者的炎癥指標(biāo)及關(guān)節(jié)體征的改善程度明顯優(yōu)于單藥治療方案，而對于患者自身感受，如晨僵的改善，則與單藥治療方案相當(dāng)。此外，兩組治療方案在不良反應(yīng)發(fā)生率上并無明顯差異。

圖12 KX 聯(lián)合MTX 治療RA 的不良反應(yīng)的Meta 分析

本次研究也存在一定的局限性：（1）納入文獻較少，缺少國外研究，且文獻質(zhì)量普遍較低，僅1 篇文獻具體提及Cochrane 偏倚風(fēng)險評估中的隨機方法；（2）各項研究中，藥物的劑量及用法上有所差異；（3）部分研究評價臨床總有效率的標(biāo)準(zhǔn)不同。

因此，KX 聯(lián)合MTX 在治療RA 方面的療效總體上是優(yōu)于MTX 單藥治療，可有效改善患者的炎癥指標(biāo)和關(guān)節(jié)體征，同時又不增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，安全性較好，但由于納入文獻數(shù)量較少，質(zhì)量一般，使此結(jié)論仍需要將來進行更多高質(zhì)量的RCTs 來加以證明。